[00137108]榄香烯对肿瘤乏氧细胞放射增敏的基础研究

放射治疗是根治恶性肿瘤的重要手段之一。由于肿瘤细胞自身放射敏感性及含有对放射线抗拒的乏氧细胞等影响,即使给予较高剂量的照射,仍出现放疗后复发,严重影响放疗疗效。因此,开发与研究有效的肿瘤放疗增敏方法,提高放疗疗效是放射治疗领域的研究热点。 本课题组在90年代末首次开始了榄香烯的放射增敏作用及其机制的研究,发现较低剂量的榄香烯即对体内与体外肿瘤细胞与组织具有放射增敏作用,这一重要发现曾获2001年辽宁省政府科技进步三等奖。后将 本研究结果继续对放射抗拒的乏氧肿瘤细胞研究并应用于临床也取得了可喜的成绩,获得了一些有价值的研究结果,为此先后获得国家自然基金、省市多项课题的资助。发表国家核心期刊论文20篇,其中SCI收录8篇,中华级杂志6篇。 一．体外实验方面研究发现： 1)β-榄香烯放疗增敏作用与促使细胞G2/M期阻滞,抑制DNA单链及双链损伤修复途径,诱导细胞凋亡,抑制肿瘤细胞端粒酶的活性等生物机制有关;其抑制DNA修复机制与抑制Ku70、DNA依赖蛋白激酶的表达有关。 2)在细胞凋亡方面的深入研究发现,β-榄香烯可引起肿瘤细胞内ROS产生增加以及GSH含量的显著下降,从而产生氧化应激反应,导致线粒体膜电位的下降,最终促进细胞凋亡的产生;且促进凋亡的机制与下调bcl-2基因及上调p53基因表达有关。 3) 检测到β-榄香烯可引mTOR、HIF-1α及survivin表达下调,siRNA干扰后HIF-1α及survivin表达下调。 4)通过基因组学筛查,共检出122个表达差异基因,89条基因显著表达上调,33条基因显著表达下降。这些差异表达基因的功能涉及细胞结构、物质代谢、增殖分化、信号传导、物质转运、细胞凋亡、DNA修复和免疫应答等方面。 功能涉及到众多生物机制的复杂分子调控网络,提示β-榄香烯可能通过多个靶点、多个生物途径发挥放疗增敏作用。 二．体内实验研究： 首次成功构建人源性裸鼠移植瘤的慢性乏氧模型,从体内实验角度证实β-榄香烯对人源性恶性肿瘤的放疗增敏作用;且增敏作用分子机制与乏氧条件下的主要调控因子HIF-1α及其下游的survivin密切相关,通过抑制HIF-1α及下游的survivin的表达,促进细胞凋亡;在mRNA水平证实β-榄香烯的放疗增敏作用与PI3K/Akt/ mTOR信号途径具有相关性;蛋白质组学技术筛查发现与氧化应激密切相关的过氧化物酶-1（Prx-1）可能是β-榄香烯放疗增敏作用的新靶点。