[00137321]表观遗传调控血管发育和稳态维持的分子机制研究及应用推广

以动脉粥样硬化（Atherosclerosis,AS）为病理学基础的心脑血管疾病,如冠心病、脑卒中等对人类健康构成极大威胁,是危害我国和世界人类的的“头号杀手”,每年死亡人数已占疾病总死亡的30%-40%。虽然我国在该病的防治方面也已经投入了巨大的人力、物力和财力,但遗憾的是仍未从根本上逆转其上升趋势。《“健康中国2030”规划纲要》明确指出推进健康中国建设,是全面建成小康社会、基本实现社会主义现代化的重要基础。该项目围绕血管疾病临床热点关注问题,开展长达八年年的系列研究,取得多项理论和技术创新。 1、建立并完善“血管干细胞”新理论。 在国际上首次建立了collagen IV诱导的干细胞向血管平滑肌细胞分化模型并首次揭示了HDAC7、Sp1、hnRNPA1和非编码小RNA如miR-22和34a等在干细胞向血管平滑肌细胞分化中的重要作用。同时,成功建立了干细胞向血管内皮细胞分化模型并首次揭示了miR-199b在诱导性多能干细胞（iPS细胞）向血管内皮细胞分化中的关键作用,使利用 iPS 细胞促进内皮修复治疗血管疾病成为可能。利用单细胞测序技术（single cell sequencing）在国际上首次揭示了Sca-1+干/祖细胞在病理因素刺激下发生迁移的新机制。 应用“病人特异性”iPSC来源的心肌细胞（iPSC-CM）进行心血管疾病研究,应用膜片钳电生理,并结合功能性细胞内钙成像检测、分子生物学、生物化学、细胞生物学、生物物理等多种功能学检测技术,进行重大、复杂性心律失常病（携带离子通道基因突变）、遗传性心肌病等疾病的分子和细胞机制研究、以及药物筛选。 2、血管病理性重构的转化医学研究。 首次揭示miR-22、miR-214和miR-34a等多个能促进干/祖细胞分化为平滑肌细胞的关键分子,同时能抑制平滑肌细胞增殖、迁移、合成等病理性功能,减轻血管损伤后病理性重构。建立新型药物涂层支架设计新方案。发现miR-214和miR-155等microRNAs通过调控血管炎症及脂质吞噬影响动脉粥样硬化的发生发展。 蛋白翻译后修饰系统SUMO化以及琥珀酰化,丙二酰化和巴豆酰化在血管病理性重塑中的病理作用和机制研究。解析这些蛋白翻译后系统对大血管动脉硬化（移植动脉硬化,缺血性动脉硬化,动脉粥样硬化）和小血管增生（肿瘤血管增生和炎症诱导血管增生）的调控机制;关注蛋白翻译后修饰对血管细胞特异性膜受体,线粒体蛋白和转录因子的修饰调控;结合临床研究分析相关蛋白翻译后系统基因在动脉重塑疾病中的功能性遗传突变;抗艾滋病药物对血管细胞功能损伤的研究。解析临床HIV反转录酶抑制剂,蛋白酶抑制剂对血管细胞生长,代谢和生理功能维持的病理影响和机制;围产期干细胞对血管炎症的修复和其他重要疾病的细胞治疗研究。 3、新型冠脉支架的研发和临床研究。 我们首次在国际上发现miR-22/EVI-1调控轴在血管疾病发生中起关键作用,具有很强的原创性,有望为冠心病、脑卒中、糖尿病外周血管病变等血管顽疾的治疗提供了新思路和新靶点,研究成果得到国际同行的认可（Circulation杂志同期述评）,并申请国家专利1项（EVI-1抑制剂在制备用于治疗血管异常重塑性疾病的药物中的应用 申请号：201711068665.6。）EVI-1是三氧化二砷（俗称“砒霜”）的特异性下游靶点,而此次研究发现,miR-22与三氧化二砷具有类似的下游通路。三氧化二砷药物支架是三氧化二砷药物涂层可降解支架,作为“中国原创”产品的“药物洗脱支架和输送系统”项目。是中国唯一具有自己知识产权的药物支架产品。本药物支架输送系统已完成并通过长达3-5年数百例的临床观察和随访,未发生不良反应,性能良好。研究中关注的miR-22/EVI-1调控轴在一定程度上解释了该类三氧化二砷药物涂层支架的抗再狭窄原理,助力国人在自主创新之路上继续向前迈进。除此之外,我们还继续利用实验发现的多种关键分子开发新型药物支架和药物球囊等心血管介入器械。 该项目共发表SCI论文106篇（影响因子＞10论文14篇）。举办全国性会议8次,项目成果已经在全国多家综合性医院推广应用,提升了我国的血管疾病的诊治水平,减轻了患者的经济负担,扩大了我国在国际学术领域的影响。该项目曾获中华医学科技二等奖、浙江省医药卫生科技创新一等奖和浙江省科技进步三等奖等奖项。