[00137680]不对称催化合成（R）=（+）-3-氯-苯炳醇的方法

① 课题来源与背景：本专利涉及一种手性医药中间体（R）-（+）-3-氯-苯丙醇的制备方法,该中间体是西汀类抗抑郁药最关键的手性中间体。 西汀类抗抑郁药莫西汀、氟西汀、度洛西汀及达泊西汀等非三环5-HT抗抑郁药物是目前临床应用最为有效的化学抗抑郁药物。（R）-（+）-3-氯-苯丙醇的不对称合成方法很多,比较经典的是哈佛大学Cory所在课题组以杂硼恶唑烷为催化剂、甲硼烷不对称催化还原3-氯-苯丙酮合成所得。其后,有巴西专利利用手性杂硼恶唑烷进行（R）-（+）-3-氯-苯丙醇的合成,美国专利用螺硼酸酯催化剂体系合成其单旋体,反应体系均以甲硼烷溶液为还原剂,反应物来源和储备困难,且增加了反应成本。中国专利尝试了以硼氢化钠为还原剂与手性氨基酸衍生物、无机路易斯酸作用,不经拆分得到（R）-（+）-3-氯-苯丙醇,但产品收率不到50%。本专利提供的以手性螺硼酸酯为催化剂、金属硼氢化物为还原剂,有机酸为辅助剂不对称催化还原3-氯-苯丙酮制得（R）-（+）-3-氯-苯丙醇的方法,生产工艺简单,产品收率和光学纯度高,金属硼氢化物在有机酸辅助剂条件下取代还原剂甲硼烷,大大降低了还原剂的生产和储存成本,同时加强了反应过程的安全性,因此项目开展将具有较好的经济效益和社会效益。 ② 技术原理及性能指标：将螺硼酸酯催化剂和金属硼化物还原剂以1：0.5～5的比例加入1～10当量的四氢呋喃,在冰浴条件下混合均匀,滴加有机酸辅助剂,调节反应液PH值为0.1～5,搅拌反应至混合液澄清透明;将原料3-氯-苯丙酮加入四氢呋喃中溶解,得到溶解液后加入透明的混合液中进行还原反应5h,分离提纯,得到（R）-（+）-3-氯-苯丙醇白色晶体。所得产品转化率和光学纯度e.e.值均在90%以上,（R）-（+）-3-氯-苯丙醇的熔点mp为57～58℃,[α]n25=+22°～ +24°。 ③ 技术的创造性与先进性：与现有的（R）-（+）-3-氯-苯丙醇的方法相比,本技术具有以下明显的优点： a.工艺操作简单,反应转化率和光学纯度e.e.值均在90%以上; b.同比还原剂甲硼烷,原料金属硼氢化物来源广泛; c.本发明利用金属硼氢化物在有机酸辅助剂条件下取代还原剂甲硼烷,降低了还原剂的生产和储存成本,同时加强了反应过程的安全性。 ④技术的成熟程度,适用范围和安全性：（R）-（+）-3-氯-苯丙醇的制备方法,该中间体是西汀类抗抑郁药最关键的手性中间体。 西汀类抗抑郁药莫西汀、氟西汀、度洛西汀及达泊西汀等非三环5-HT抗抑郁药物是目前临床应用最为有效的化学抗抑郁药物。 使用情况及存在的问题：目前本专利产品（R）-（+）-3-氯-苯丙醇是西汀类抗抑郁药最关键的手性中间体,本专利方法制备的（R）-（+）-3-氯-苯丙醇化学纯度和光学纯度高,无需进行拆分分离,工艺先进。