[00138025]动物脑容量和结构进化发育的生物学基础

本课题重点研究了人、黑猩猩、恒河猴三个物种在脑发育的四个不同阶段在转录组和脂质组上物种的脑发育特异性,并且扩展到对这三个物种成年脑的多达三十个不同脑区的转录组和脂质组高通量测序和分析,对脑结构快速进化过程中起关键作用的基因功能模块以及转录后调控方式进行完整的解析, 主要有3个方面的研究发现： 3.1 脂质重组在物种大脑进化过程中的作用 发现在脂质组水平上, 脑部组织的脂类都出现了明显地快速进化,尤其在人类新皮质脑区（前额叶皮层和初级视皮层）表现出更快的进化速度,这种差异的增加与从小鼠到人类大脑容量急剧增加与结构复杂化的进化过程相平行。揭示了脂质重组在物种大脑进化过程中的作用,意味着在人特异大脑功能的形成过程中,脂类和代谢物的重组扮演着非常重要的角色。同时,通过对人、黑猩猩和恒河猴从出生到成年跨整个发育阶段的前额叶皮质上万种脂类表达图谱的系统分析发现,在灵长类大脑的发育过程中,约65%的脂质随着年龄的增长而出现剧烈的变化,超过60%的变化发生在发育早期,并与髓鞘形成相关。而这些变化在物种间趋于保守,但是在20-35岁阶段黑猩猩的脑脂质浓度相比其他物种发生了巨大变化。该研究发现发表在2015年 《Neuron》和 2017年《Molecular biology and evolution》上。这为我们在探讨灵长类大脑容量急剧增加与结构复杂化进化过程中发挥重要功能的基因功能通路提供了新的思路和方向。 3.2 构建了第一个人类及近缘物种大脑皮层层次结构的转录组图谱 我们利用无监督切片实验技术、高通量转录组测序技术结合计算生物学算法,准确而高效地区分出大脑皮层的层次结构,突破大脑皮层层次结构研究精细度的瓶颈。在此基础上系统比较人类及近缘物种大脑皮层精细结构在转录组水平上的差异,发现人类大脑皮层层次结构在分子水平上的重塑具有加速进化现象。该项目成功克服了人类进化研究中的大脑皮层异质性的难题,是迄今为止关于大脑皮层层次结构的转录组精细程度最高的研究。该研究发表在2017年《Nature Neuroscience》上。 3.3 物种大脑进化过程中的调控机制研究 调节基因表达和产生蛋白质组多样性有很多种调控方式,我们从不同方面进行了研究：（1）首次在从人脑发育到衰老过程中研究基因可变剪切的动态变化模式,暗示其潜在的重要调控或分子标识功能,并进一步重建了发育和衰老过程中不同的可变剪切调控网络,预测可变剪切模式转变的重要调控因子。（2）发现了一类特殊的非编码RNA--snRNA和snoRNA在人脑进化中的功能,通过比较分析发现snRNA和snoRNA在基因家族水平上非常保守,但是其中U1和SNORA29表达量在人脑中发生了巨大变化, SNORA29 在人脑中表现为特异表达缺失,并且实验发现SNORA29在非人灵长类的神经元中特异表达,提示其在人脑认知功能形成中的潜在作用。同时,研究还发现与mRNA的表达主要受启动子调控不同,二级结构稳定性是snoRNA表达调控的重要机制。（3）观察到在人类及近缘物种衰老过程中存在mRNA和蛋白表达相关性下降的现象,揭示了其对衰老的重要影响,并进一步指出microRNA和RNA结合蛋白在该去偶联过程中的重要调控作用。该系列研究已发表2015《Genome Biology》,2016《Genome Biology and Evolution》,2018《RNA》上。