[00138339]微粒型系列口服缓释制剂研制

微粒型系列口服缓释制剂是根据给药剂量将数十粒甚至数百粒缓释小丸填充于空胶囊中而制得的多元释药系统，其释药行为是组成一个剂量的多个小单元释药行为的总和，与口服单元释药体系（如片剂）相比，具有外形美观、流动性好、释药稳定、生物利用度较高、局部刺激性小等优点。微粒型系列口服缓释制剂的技术开发与研究是国内外医药领域的热点之一。目前国外上市的相关制剂品种较多，但国内上市品种较少。近年来我国缓控释微粒制剂的研发和生产得到很大发展，但是总体来说，一方面首次开发的具有自主知识产权的缓控释创新品种还很少；另一方面，采用不同工艺技术或具有不同释放特点及治疗特点的二次开发品种少之又少，而仿制品较多。而在本微粒型系列口服缓释制剂的研发过程中结合先进技术，进行多种口服微粒缓释制剂的开发，对于同种药物通过采用不同的创新工艺技术进行二次开发，或者通过改变药物的释放特点及治疗特点等而进行二次开发；进行以疗效更高、用药方便为目标的复方微粒型缓释制剂的开发。该项目主要涉及了罗红霉素缓释胶囊、克拉霉素缓释胶囊、烟酸缓释胶囊、乌拉地尔缓释胶囊以及后续一系列产品，均系横向项目。其中，罗红霉素微丸缓释胶囊是我国自主创新的品种，其余三个品种系国内独家品种，而克拉霉素微丸缓释胶囊和罗红霉素微丸缓释胶囊分别申请了专利。本微粒型口服缓释制剂主要应用了以下技术来制备缓释微粒：1.膜控与骨架技术相结合采用膜控与骨架技术相结合制成的微丸是在骨架微丸基础上进一步包薄膜衣制备而成，可以从更多的角度来控制药物释放。即在骨架材料中加入水溶性填充剂、表面活性剂或崩解剂，使药物首先分散成小颗粒，再进一步释放出来，其次，再通过衣膜材料的选择控制药物释放。2.难溶药物前处理与膜控技术相结合传统上制备难溶性药物的缓控释制剂存在诸多问题，如溶出度低、生物利用度低、释放行为重现性差、体内释放不完全等。而该课题通过采用液相层积技术对难溶药物进行前处理工作，制得含药丸心，进而用悬浮流化床包衣技术进行包衣，通过调节衣膜材料的种类、用量及在包衣材料中加入水溶性物质来调节衣膜的组成，并以此来调节膜控型微丸的释药速率，达到定时、定位和定速释药的目的，并提高了生物利用度。3.延迟释药微粒多层包衣技术及热熔隔离包衣修饰技术通常膜控型微丸通过选择不同衣膜材料的种类、用量及在包衣材料中调节水溶性小分子物质的比例，来调控膜控型微丸的释药速率，达到定时、定位和定速释药的目的。然而对于水中易溶的药物，仅仅通过增加包衣材料的用量的单一手段，即使达到释放度要求，恐怕使用的包衣用量也远远超出了工业生产的承受能力。况且，在储存过程中，水溶性药物还会不断扩散至衣膜之中，使释放速率不断加快。为了克服以上问题，该课题引入了热熔隔离包衣修饰的概念，可以通过内层隔离包衣层阻止活性成分向微丸表面迁移。4.复合膜包衣技术目前的缓控释微丸以pH依赖释放机制居多，然而在病理状态体内pH环境变异性较大，因此用pH依赖聚合物包单层薄膜衣缺乏体内释药定位特异性。而该课题选用多种释放机制不同的混合包衣膜材，通过不同释放机理同时对体内释放过程进行调控以达到定位释放的目的。复合膜包衣技术的开发，意义在于深度挖掘药物的释放机理，根据不同的临床治疗特点开发出体内外释放相吻合的缓释制剂。5.膜控型缓释微粒的稳定化后处理技术膜控型缓释微粒的稳定化后处理技术一种是先前阐述的包隔离衣技术，另一种就是微丸成型并包衣后的热处理技术。不经热处理的微丸释药很快，经放置后药物释放不稳定；而经过热处理后，微丸释药速率显著变慢，药物释放稳定，说明在一定温度下衣膜中聚合物粒子进一步融合，形成致密的衣膜，使制剂具有理想缓释特性。在该项目缓释胶囊研发过程中，采用了以粉末沉积法、液相层积法、挤出滚圆法等制备含药丸心，经过反复探索，确定了处方中各辅料的用量及包衣增重量，一方面使产品质量更加稳定；另一方面使药物达到预期的缓释作用，生物利用度更高，从而能够保证了临床疗效的可靠行。同时，经先进的制备工艺生产的缓释胶囊其主要成份含量稳定，能够保证每批产品符合国家规定质量标准。其中罗红霉素缓释胶囊、烟酸缓释胶囊、乌拉地尔缓释胶囊分别于2005年、2006年、2007年在西安德天药业有限公司投产，克拉霉素缓释胶囊于2005年在广州贝氏药业有限公司投产。该系列产品带来了巨大经济效益，该系列产品带来了巨大经济效益，烟酸缓释胶囊自2006年02月投产后至今，实现生产产值2080万元，利税189万元，实现利润320万元；乌拉地尔缓释胶囊自2007年08月投产后至今实现生产产值806万元，利税85万元，实现利润81万元；克拉霉素缓释胶囊自2006年02月投产后至今，实现生产产值440万元，利税98万元，实现利润115万元；罗红霉素缓释胶囊自2006年01月投产后至今，实现生产产值4100万元，利税402万元，实现利润621万元；累积总生产产值7426万元。此外已进入临床研究阶段的项目有盐酸环丙沙星缓释胶囊、氧氟沙星缓释胶囊。微粒型系列口服缓释制剂科技含量高，技术成熟度好，具有众多的消费群体和良好的应用前景。除了给企业自身带来了巨大经济效益，提高竞争力之外，微粒型系列口服缓释制剂还可在医药行业领域产生极大的社会与经济效益，而且可以带动与产品相关的科研、医疗、商贸、包装等产业链的经济发展，并可显著提高就业或再就业率。我们对罗红霉素缓释胶囊、烟酸缓释胶囊、乌拉地尔缓释胶囊及克拉霉素缓释胶囊一系列产品的开发顺应了我国医药的发展趋势，其重要意义在于：通过规模化生产与销售，使广大患者在治疗中受益的同时企业获得更大的经济效益，促进区域性经济与医疗卫生事业发展，并促进形成相关产业链，带动相关产业发展，发挥整体综合优势，获取更大的社会与经济效益。在开发微粒型系列口服缓释制剂的过程中，经过多年来众多科研人员从实验室操作到工业化大生产的摸索，建立了缓控释微粒制剂大规模生产质化工艺关键技术平台和量化控制技术平台。由此实现了缓控释微粒制剂从质量控制难、生产规模小到该制剂产业化的飞跃，对于提升我国整个医药技术领域的产业化水平有着极其重大的意义。