[00138378]耐多药结核的发生机制与新型诊断技术的建立及产业化

本项目在国家传染病重大专项及省市重大项目的资助下,历经十余年,围绕耐多药结核的发生机制及耐多药结核的诊断检测方法开展深入研究,取得了以下原创性成果： 1.在国内外首次运用了ATP化学发光法,建立了简便、易行、快速的耐利福平和异烟肼两种抗结核一线药物的检测试剂盒,并获得了国家食品药品监督局Ⅱ类医疗器械注册证（结核杆菌耐利福平检测试剂盒（ATP发光法）【苏械注准20162400180】、结核杆菌耐异烟肼检测试剂盒（ATP发光法）【苏械注准20182401137】）。通过大量的临床应用验证,ATP生物发光技术应用于利福平、异烟肼药敏检测的结果准确性较高,与国内普遍使用的罗氏固体药敏检测法的一致性为95.2%;且检测速度也有大幅度的提高,该技术的平均检测时间为5~8天,大大缩短了罗氏固体药敏法的28天的报告时间,为临床结核病人早诊早治提供了依据。且该方法成本低,对检测设备要求低,适合基层医院检验科常规开展,解决了基层医院在结核病精准用药的问题。因而,项目产品对指导临床耐多药结核精准治疗具有重要的价值。为国家对结核病防控提供了新的早诊精治的方法。 2.揭示了耐多药结核的发生机制。首次研究发现ABC药物外排泵系列基因在耐多药结核中高表达,通过基因序列分析发现来源于耐多药结核的ABC药物外排泵基因的核酸序列具有多个不干扰其功能使行的无义突变,且其分布呈现无规律的弥散状态。基因表达产物的增加,功能使行促进了耐多药结核对干预药物的外排,有效降低了菌内药物富集和杀菌浓度,达到了药物压力环境下耐多药结核形成的目的。而这些基因的高无义突变率系其物种自身基因组结构的多态性适应药物干预环境的结果,保障这些基因的稳定高表达和有效功能表型蛋白的数量来应对药物的作用。该理论已纳入最新版《中华人民共和国卫生行业标准-肺结核诊断》（WS 288—2017）。此研究突破了传统微生物基因突变耐药的概念,为新的抗结核药物的研发提供了理论依据。 3. 授权发明专利1项、实用新型专利4项。发表论文15篇。其中5篇代表性论文共被他引75次,研究内容被Nat Rev M（IF：34.878）、Nat Communications（IF：11.878）等杂志多次正面引用。2015年分别获得无锡市科技进步一等奖,江苏省新技术引进二等奖;2019年获得江苏省预防医学科技二等奖。 4.应用推广及效益：2011年项目成员建立了耐多药结核快速检测新方法,2013年该技术被列入国家十二五传染病重大专项。通过省内多家三级医院大样本的临床验证,肯定了该技术的可行性以及应用转化的价值。利用项目产品早期发现耐药结核,为患者赢得了最佳治疗时机,降低了社会及患者医疗负担,提升了我国处理耐多药结核的个性化治疗效果。2016年产品在江原实业技贸公司进行了生产和销售,企业最近二年新增产值3280万元,取得了良好的社会效益和经济效益。