[00138443]胃腺癌的重要功能基因及分子干预研究

临床医学应用研究领域,涉及胃腺癌的功能基因与分子干预等应用基础研究。 胃腺癌是发病率与死亡率高居前三位的恶性肿瘤,其生物学特性复杂,部分患者对于现行治疗方案疗效不甚满意。积极探索胃腺癌发生发展的关键基因与作用机制,有利于发现新型基因干预靶点。 （二）主要创新技术内容 1.新型胃腺癌抑癌基因的筛选与鉴定研究 在近百例胃腺癌染色体杂合性缺失（LOH）筛查中,发现5号染色体5p15.3位点存在高频LOH,依据等位基因“两次打击”理论,锁定该区段IRX1基因为候选抑癌基因。IRX1是易洛魁家族同源盒基因,编码产物为转录因子。首次提出IRX1基因在胃腺癌失活与启动子区高甲基化有关,而幽门螺杆菌（H.pylori）感染是导致IRX1启动子甲基化与抑癌基因失活的重要原因。利用基因工程技术将IRX1基因转导至低表达胃腺癌细胞株,通过恢复IRX1基因活性可抑制胃腺癌细胞的增殖、迁移与侵袭、细胞与胞外基质的结合力以及微环境内新生血管的形成,IRX1基因过表达可以使细胞阻滞于G0/G1期,但对细胞凋亡影响不明显。课题组在全转录组表达谱芯片水平发现了一组受IRX1调控的下游基因,包括BDKRB2、FGF7和HIST2H2BE等。其中已完成对BDKRB2的实验验证,证实BDKRB2受IRX1基因调控从而影响肿瘤微环境内新生血管形成。 2.以ALDH1为标靶的胃腺癌干样细胞筛选及分子干预研究 肿瘤干样细胞是化疗耐药、复发与转移的根源,但胃腺癌干样细胞的研究进展缓慢。本项目首次利用乙醛脱氢酶（ALDH1）荧光分选试剂（Aldefluor）作为肿瘤干细胞的功能标记,建立了胃腺癌干样细胞筛选平台,通过对本实验室9株胃腺癌干样细胞组分筛选,明确了NCI-N87与SNU-1两株细胞的干样细胞含量较高。并根据ALDH1活性高低比较了ALDH1high胃腺癌细胞株与ALDH1low胃腺癌细胞株之间肿瘤干细胞相关标志的表达及对化疗药物的敏感性差异。研究显示,ALDH1高表达干样细胞的Sox2与Nanog等胚胎干细胞相关基因表达明显升高,细胞的体外成球能力明显升高。ALDH1高表达干样细胞对传统化疗药物氟脲嘧啶和顺铂的敏感性下降,但对干细胞特异性杀伤药物盐霉素的敏感性增加。 3.肿瘤重要分子通道调控基因的干预研究 首次发现靶向细胞周期促进基因E2F1的微小RNA miR-331-3p;明确核转录因子κB（NF-κB）组成性活化对肿瘤生长、转移的促进作用以及靶向NF-κB对胃腺癌生物学行为的影响;揭示了干预转录因子Sp1及其下游基因GRP78活性可抑制胃腺癌的侵袭与转移。 （三）主要特点 自主创新性明显,基础研究与临床需求紧密结合,研究发现胃腺癌发生发展相关新靶点,具有转化潜能。对于解决胃腺癌靶向治疗临床难题具有参考价值。 （四）授权专利 研究成果获得国家发明专利1项,专利号CN101493463A （五）推广应用 发表论著123篇,其中25篇被SCI-E收录,影响因子总和108.566,单篇最高影响因子36.280（附件一：中国科学院上海科技查新检索报告）,SCI-E引证363次,其中他引351次;CNKI与万方引证310次,其中他引276次。包括《Gastroenterology》、《Blood》、《Cancer Res》、《Oncogene》、《Mol Cell》、《Hum Mol Genet》等权威杂志。研究成果受到国际相关领域认可,作为《Anti-Cancer Agent Me》特邀编委组稿一期并撰写了专家述评。