[00138446]有机催化法合成氨基丁酸类手性药物研究

γ-氨基丁酸类手性药物品种多,药理活性丰富多变,临床应用广泛,具有十分重要的市场地位。目前gamma-氨基丁酸类手性药物的工业生产均采用传统的拆分技术,虽然不同企业间的生产路线和拆分剂有所不同,但都存在原料浪费严重,生产成本高,污染物排放量大等共同问题。最近,哈佛大学的Jacobsen教授和东京大学的Shibasaki教授通过氰化物与不饱和酰亚胺的不对称共轭加成反应,使用手性金属Lewis酸为催化剂,发展了gamma-氨基丁酸手性药物的合成新方法。西班牙的Garcia和Corma小组采用固载的手性硫脲催化剂,通过硝基烯烃的不对称共轭加成反应制备了几种gamma-氨基丁酸手性药物。这些新方法虽然具有创新性,但存在催化剂价格昂贵,原料成本高,或需要使用剧毒的氰化物,因此目前都不具备工业应用前景。本项目发展了一条γ-氨基丁酸类手性药物的合成新路线,即采用脱甲基奎尼丁衍生物为有机催化剂,催化β-硝基苯乙烯与丙二酸酯的不对称共轭加成反应,以优秀的产率和对映选择性获得加成产物。再经过催化氢化和串联的脱羧和酰胺化反应获得手性内酰胺,最后经过酸水解开环即可得到γ-氨基丁酸衍生物。此外,我们还通过硫氟交换反应制备了聚磺酸酯固载的手性二胺-镍催化剂,对于β-硝基苯乙烯与丙二酸酯的不对称共轭加成反应获得了优秀的产率和对映选择性,并且这一固载化的催化剂能够循环使用,大大降低了生产成本和环境污染。本项目的实施能够为一系列gamma-氨基丁酸类手性药物提供新的合成工艺,包括骨骼肌松弛和解痉挛药物巴氯芬（Baclofen）,抗癫痫、抗焦虑和神经痛治疗药物普瑞巴林（Pregabalin）、抗焦虑和失眠药物Phenibut、抗抑郁药物咯利普兰（Rolipram）。促进这些药物的生产和销售,为国内患者带来低价格和高质量的药品。