[00138493]纳米结晶改善难溶性药物功效的关键技术研究

当前,纳米结晶是改善难溶性药物功效的重要途径。然而,纳米结晶的体内外物理稳定性问题,和静脉给药后易被单核巨噬细胞系统（MPS）快速清除问题,制约了该技术在静脉给药中的发展与应用。基于前期研究基础,本成果提出以多效应稳定剂构筑高稳定性纳米结晶,设计一种新型的隐形性小尺寸纳米结晶递药系统。该纳米结晶具有体内外高物理稳定性、避免MPS识别与清除、防止肝脾等脏器蓄积中毒的功能。设计具有静电斥力、空间位阻、溶剂化作用的多效应稳定剂基础体系,实验室改进的多入口涡漩混匀技术构筑高稳定性与隐形性的小尺寸纳米结晶。评价和探讨多效应稳定剂性质和粒径尺寸对纳米结晶稳定性与隐形性的作用规律,以及最终的体内药物动力学、高通透性与滞留效应。 此外,本成果基于对国内外研究现状的宏观把握,系统分析了影响纳米结晶安全性的因素,并对改善纳米结晶安全性和增加对其安全性认识进行了详细总结与研究,分析了影响纳米结晶安全性的辅料因素和制剂工艺因素,研究了实现注射用纳米结晶无菌化的方法,论证了制备高安全性的注射用纳米结晶的途径。在课题完成过程中,完成了白藜芦醇、水飞蓟宾和葛根素等难溶性药物纳米结晶递药系统的构建、药效学及初步的安全性评价,实现了项目预期目标,所设计的递药系统能够显著改善难溶性药物功效。 该成果在Journal of Controlled Release、International Journal of Pharmaceutics等药学期刊发表SCI论文30余篇,ESI高被引论文1篇,获山东省高等学校科学技术奖2项（一等奖和三等奖各1项）。为纳米结晶制剂技术在新药开发中的应用,特别是注射用纳米结晶制剂技术的发展,奠定了关键的科学理论基础。