[00138500]膀胱癌多组学信息的挖掘、特异性识别与干预的研究

1.课题来源与背景： 大量研究资料表明,恶性肿瘤是一类基因组疾病,其发生发展是一个多基因变异累积的过程。在世界范围内,其发病率位居所有恶性肿瘤第11位,居男性恶性肿瘤的第7位,死亡率位居所有肿瘤的第13位,男性恶性肿瘤第9位。在我国,膀胱癌发病率和死亡率均居泌尿系统肿瘤首位。近十多年来,其发病有逐年上升和年轻化等趋势。膀胱癌与其它癌症一样,已成为威胁人类健康的重大公共卫生问题。 目前,传统生物治疗的特异性、有效性、可控性欠佳,迫切需要更新观念,改变思路,寻求新的有效方法。近年来,生物信息学,系统与合成生物学家通过特异性靶点与抗原挖掘,利用设计合成的生物元器件在不损伤正常细胞的前提下特异性的杀伤肿瘤细胞,为恶性肿瘤的治疗开辟新的途径。本项目在国家“973”、“863”计划和国家自然科学基金的资助下,汇集了我国合成生物学,肿瘤学、免疫学、基因组学、生物信息学等相关学科做出突出成绩的中青年科学家,组建了高水平的研究团队,对于项目的主要科学技术问题均有较好的研究基础,并提出了合理科学可操作的的应对方案。此外,本项目的研究团队汇聚了国内相关研究领域的主要优势单位,有完成国家重大研究项目的先进设施和工作条件。 2.研究目的与意义： 癌症的发生发展是一个复杂的过程。从全基因组、转录组和表观基因组等层面比较正常组织和肿瘤组织的体细胞突变、基因异常表达和表观修饰,对于人们对肿瘤的理解、治疗和预防有重要意义。随着测序技术的普及和分析方法的完善,多组学联合的方法逐渐成为主流,在研究癌症致病机理、筛选治病靶点、发现生物标志物与进行癌症早期诊断从而对早期预防、个体化治疗和用药指导中发挥重要作用。全面开展针对生物医学大数据的系统研究与挖掘,也是生物医药科学技术发展的必然。 合成生物学是一个新兴交叉学科,虽然在癌症研究的应用虽然尚处起步阶段,但已显示出巨大的潜在应用前景。本项目在应用合成生物学技术干预膀胱癌的基础理论和科学技术体系的建立等方面取得了突破,将为合成生物学在癌症的广泛应用提供科学依据和有效工具。同时,培养一批从事医学或肿瘤学合成生物学研究的学术带头人和技术骨干,提高我国合成生物学研究水平。因此,开展本项目研究有重要的理论价值及潜在应用前景。 3.主要论点与论据： （一）利用多组学和大数据技术在膀胱癌中发现迄今为止突变率最高的端粒酶逆转录酶基因TERT,诺贝尔奖得主Cech等评论TERT基因“将成为膀胱癌尿液诊断重要靶点”。 （二）发现高频突变的姐妹染色单体分离关键基因STAG2和ESPL1,以及Non-coding RNA的过表达促进膀胱癌细胞增殖,有望作为膀胱癌诊治的新靶点。 （三）利用新发现的靶点构建人工基因线路,精准识别和干预癌细胞,被国际肿瘤权威Lord等评价其能为“肿瘤治疗带来革命性变化”。 （四）提出“合成生物学治疗（Synth‐therapy）”概念,利用筛选到的有效靶点,设计有多种功能“工程化”细胞,开展世界首批CAR-T（注册号：NCT02456350）和首批TCR-T（注册号：NCT02457650）技术治疗膀胱癌临床试验。 （五）建立膀胱癌多种研究平台和大数据库,承担国际、国内多中心的基础和临床研究任务。 4.创见与创新： （一）利用多组学和大数据技术探寻膀胱癌突变基因与发病机制,揭示癌细胞发生发展过程中复杂事件的共性,挖掘肿瘤识别和治疗的复合靶标,研究结果有望将成为膀胱癌尿液诊断重要靶点。 （二）将合成生物学创新的理念全面引入到膀胱癌研究之中,不仅为膀胱癌研究提供了一系列崭新的理念、思路、方法和良好的实验平台,也将逐步丰富合成生物学的理论基础和科学技术体系。 （三）利用合成生物学新型交叉学科的特点,构建细菌、肿瘤细胞和免疫细胞的跨界体系,有望为合成生物学在医学应用探索出创新的研究模式。 （四）系统生物学与合成生物学结合,设计与合成多层次多靶点的复合生物器件,提高肿瘤识别和杀伤的可控性、特异性和效率。 （五）合成生物学干预膀胱癌的机制研究和安全性评估贯穿始终。本研究以应用为目标,积极探讨应用合成生物学的理念、技术和方法,干预肿瘤发生发展的基础理论问题,同时,对每一个实验的设计及结果,在细胞和动物模型中进行反复的安全性评估。 5.社会经济效益,存在的问题： 启动了世界首例“工程化”CAR‐T治疗膀胱癌的临床试验;开展特异性抗原NY‐ESO‐1“工程化”TCR‐T治疗膀胱癌,吸引全球70多位患者接受治疗,取得满意效果,一位多次复发的晚期膀胱癌患者经治疗后已经停止复发35个月,率先向药品审评中心递交靶向NY-ESO-1的TCR-T细胞的研究性新药（IND）申请,为CFDA对合成生物学技术在医学领域应用的法规和规范的制定奠定基础。