[00138513]调血脂药物吉非罗齐基于钙调节信号通路抑制骨骼肌细胞分化的分子机制

本成果为宁波市科技局宁波自然科学基金项目“调血脂药物吉非罗齐基于钙调节信号通路抑制骨骼肌细胞分化的分子机制”（项目编号：2011AA610059）的研究成果。 1.课题来源与背景：抗血脂贝特类药物临床应用都可以用导致肌肉毒性,严重者发生横纹肌溶解甚至死亡;药动学相互作用为肌肉毒性的协同作用奠定了基础,这些复杂的药物相互作用只能部分解释联合用药肌肉毒性高发的事实,未能阐明肌肉毒性机制。我们发现GEM能降低胞浆内钙并不可逆抑制肌肉细胞分化,为其肌肉毒性机制研究奠定了重要契机;进一步通过分子生物学的手段研究GEM对钙调节信号通路作用规律,对GEM的临床肌肉毒性研究和安全用药都具有重要的指导意义。 2.主要论点与论据：课题组在大鼠体内进行了肌肉组织与血液药物浓度相关性实验,表明吉非罗齐的穿透性和分布性好,在肌肉与血液的药物浓度相当。在小鼠体内进行了肌肉组织分化抑制实验,并基于代谢组学技术对血液的生物标志物进行了研究。结果表明GEM给药后肌肉组织的分化受到抑制,但表现不规律且剂量相关性差,与体外实验相关性不佳。吉非罗齐能够剂量依赖性扰动肝脏溶血磷脂胆碱（LPCs）和胆汁酸的代谢（TCA,Tα/βMCA）的代谢,并引起脂肪肝、胆汁代谢功能紊乱、肝脏肿大等毒性,而这些毒性的原因吉非罗齐的作用靶点PPARα对LPC及胆汁酸代谢基因的调控有关。在对吉非罗齐、非诺贝特酸、苯扎贝特等药物的代谢中发现,一相代谢酶P450s和二相代谢酶UGTs均对吉非罗齐的体内消除发挥重要的作用,而UGTs的作用更重要;并且其清除行为在人肝微粒体与小鼠肝脏微粒体中相似。基于本项目的延伸设计,课题组研究了调血脂药物菲诺贝特在beagle犬体内的代谢物,发现和验证了RFAT、FAT等新代谢物,并阐明了其中的代谢通路。基于本项目的延伸设计,课题组研究了调血脂药吉非罗齐由于扰动胞浆钙离子对血管收缩舒张功能的影响,并且其有效浓度范围与临床暴露水平有交叉。 3.创新：针对遇到的新问题和新情况,本项目对研究内容进行了科学合理的调整;各项研究内容均取得了良好的研究结果,均发表了SCI收录论文,其中关于吉非罗齐肝脏毒性机制的研究被毒理学权威杂志Archives of Toxicology（SCI IF 5.2）接收;这些成果证明项目研究内容具有先进性和创新型。 4.成果：基于本项目的研究基础和系列成果,申请人2013年申请立项国家自然科学基金青年项目一项（纳米表面壳聚糖-胶原复合膜对肝细胞P450 酶诱导性的调节及其机制,编号：81302848）;另外申请立项浙江省教育厅课题一项（抗高血脂药物吉非罗齐对溶血磷脂胆碱代谢的调节及其机制,编号：Y201329949）。 本项目的研究设计共发表论文5篇,其中SCI收录论文3篇,另有一篇被Archives of Toxicology接收（印刷中）;培养硕士研究生1人、在校本科生5人,产生了很好的教书育人效果。