[00138671]针对FOXP3翻译后修饰酶类活性调节的中药小分子筛选及机制研究
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磷酸化、泛素化等翻译后修饰可以调节FOXP3的稳定性以及Treg细胞的功能,进而影响相关疾病的进程。针对参与翻译后修饰的酶类,选择抑制剂或者激活剂进行干扰,将可以调控Treg细胞的功能。在本课题的研究中,我们通过流式细胞术筛选出可以增强Treg细胞功能的中药小分子-山奈酚。通过体内、体外实验证实山奈酚可以稳定LPS介导的FOXP3的降解,增强iTreg的分化效率,并且减轻关节炎模型的疾病进程。生化实验证实,上述过程是通过特异性抑制PIM1磷酸化FOXP3的功能来实现的。我们进一步分析60种山奈酚衍生物的特性,筛选到14种稳定FOXP3的功能强于山奈酚的衍生物,我们将进一步分析开发这些衍生物,为相关疾病的治疗提供新的先导化合物。此外,我们还发现多环多异戊烯基间苯三酚类化合物cambogin也能通过稳定FOXP3进而调节Treg细胞。本课题围绕调节FOXP3蛋白水平的小分子化合物展开,首先建立了小分子筛选体系,并分析了中药小分子调节Treg细胞的机制,也在大鼠关节炎模型内验证了山奈酚抑制炎症、减轻疾病的效果。
