[00138704]心肌梗死后自主神经重构致室性心律失常的机制研究

恶性室性心律失常是急性心肌梗死患者致死、致残的主要原因之一,近年研究证明其发生与心脏自主神经重构密切相关。心肌梗死患者室性心律失常及心源性猝死的发生率明显增加,但相关机制尚不明确。因此,明确心肌梗死后心脏自主神经重构及电重构的特点、机制及其相关的干预靶点,心肌梗死后心律失常、心源性猝死的治疗和预防具有理论指导意义。 本项目研究在心肌梗死后心脏自主神经重构的特点及其与室性心律失常的关系,并探讨心脏自主神经重构及电重构的炎性机制和干预靶点。 实验结合了免疫组织化学和分子生物学方法对心肌梗死心脏交感神经的变化进行研究,观察比较心脏左室近、中、远段及室间隔中段、右室中段等不同部位的交感神经支配的变化,为心脏自主神经病变提供了组织学证据,证实了心脏自主神经重构是导致心肌梗死后室性心律失常发生率增加的机制之一,并通过干预炎症通路NF-kB等炎症通路,阐述了自主神经重构的炎性机制。继而,我们寻求了联系炎症反应和交感神经的纽带-巨噬细胞,并分别对其表型和功能进行调控,首次证实巨噬细胞在参与MI后自主神经重构的机制,Notch信号抑制剂和P2X7R受体抑制剂分别通过调控巨噬细胞表型和功能干预心肌梗死后交感神经重构,进一步阐述了心肌梗死后高心律失常发生率的炎性机制。并证实阿托伐他汀通过调控巨噬细胞表型改善心肌梗死后交感神经重构,从而降低室性心律失常易感性,进一步深化了阿托伐他汀抗心律失常的机制。 基于本课题的研究成果,在山东大学齐鲁医院、山东省立医院等7家医院开展应用,主要在糖尿病合并心肌梗死患者治疗过程中加强了抗炎药物和阿托伐他汀的应用;此外,在急性心肌梗死早期即应用阿托伐他汀,发现早期、强化应用阿托伐他汀的患者其室性心律失常及猝死的发生率显著降低,并且发现应用阿托伐他汀患者循环中M2型巨噬细胞比例明显增加,IFN-γ、IL-1β表达显著下降,进一步证实了阿托伐他汀的抗炎所用并深化了其抗心律失常作用机制。各医院临床药物应用结果与本课题研究结果一致,证实本课题研究结果的可靠性及实用性。 研究成果进一步丰富了心肌梗死后心脏神经重构与心脏电生理关系的理论体系,为心肌梗死后室性心律失常和猝死的发生机制和防治方法提供了新的理论依据,有较强的临床推广意义。