[00138852]氧化苦参碱改善非酒精性脂肪肝大鼠肝脂沉积的机制探讨

一、课题来源与背景： 本项目为计划外自选项目。非酒精性脂肪肝是一种以肝脂沉积为特征的、与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的代谢应激性肝脏损伤,是 21世纪全球重要的公共健康问题之一。氧化苦参碱是一种生物碱类的中药单体, 目前,临床主要用于治疗慢性乙肝和肿瘤的辅助治疗,药理学研究发现其具有抗病毒、抗炎、杀菌、抗肿瘤、抗氧化应激及保肝及抗肝纤维化、抗心律失常等多种药理活性,并且由于其在N位上存在一个氧离子,分布更集中于肝脏,更具靶向性和肝细胞保护作用。因此,其在肝病领域的应用日益受到关注。 目前,国内外相关研究文献已证实氧化苦参碱确能减少非酒精性脂肪肝的肝脂沉积,但该作用是否与肝脂代谢通路相关？其深入的分子机制如何？这方面的研究国内外尚未见有报道。 二、技术原理与性能指标： 本研究主要采用了如下技术：1、应用普通光学显微镜观察氧化苦参碱对肝细胞形态学的影响,应用正糖高胰岛素钳夹技术了解胰岛素敏感性的改变。2、应用荧光定量-PCR技术检测各实验组及对照组SREBP-1c和PPARa及其下游通路中关键酶mRNA的表达。3、应用WESTERN-BLOT技术检测脂质合成、氧化通路中部分关键酶的蛋白表达。 主要性能指标：1、氧化苦参碱各剂量组可不同程度地改善高果糖饮食导致的大鼠肝脂肪变性、血脂异常、血FFA升高和胰岛素抵抗,并具有保护肝功能、降低转氨酶、改善糖耐量的作用。2、氧化苦参碱改善肝脂沉积的分子机制与抑制脂质合成和增强脂酸氧化有关。 三、技术成果创造性与先进性 经河北省科学技术情报研究院（国家一级科技查新咨询单位）进行国内外查新后表明,国内外除本课题组成员外,未查到观察氧化苦参碱对肝脂代谢通路中SREBP-1c、PPARa及其下游关键酶的影响及相关机制的研究报道。本课题取得成果为：1、应用氧化苦参碱治疗和干预非酒精性脂肪肝,为拓宽氧化苦参碱的临床应用范围提供了实验依据。2、从肝脂代谢平衡的角度,探讨了氧化苦参碱减轻肝脂沉积的分子机制,为非酒精性脂肪肝的防治提供了新思路。 四、技术成熟程度,适用范围、安全性 氧化苦参碱已于1998年卫生部批准为国家治疗慢性乙肝的五类新药,对该药的研究被列入国家”九五“攻关课题。多年来的实践证明,临床应用广泛而安全。药理学研究发现其具有抗病毒、抗炎、杀菌、抗肿瘤、抗氧化应激及保肝及抗肝纤维化、抗心律失常等多种药理活性。但氧化苦参碱用于治疗非酒精性脂肪肝这一成果目前还处于初期阶段。 五、应用情况及存在问题 氧化苦参碱用于治疗非酒精性脂肪肝这一成果目前还处于初期阶段。临床尚未大规模应用。应进一步深入研究其作用机制,为临床推广应用提供坚实的实验基础。 六、作用意义： 目前,非酒精性脂肪肝已成为日益严重的公共健康问题之一,寻找价廉、效优的治疗方法已成为研究热点之一。氧化苦参碱因其易得、低毒、高效的优点已在临床广泛应用,本研究则为临床进一步研究了解氧化苦参碱的肝保护作用特点、拓宽其用药范围及临床治疗非酒精性脂肪肝提供了有参考价值的实验依据,具有良好的社会效益和经济效益。