[00138862]活性三萜化合物川楝素的生物效应及其作用机制研究(中科院)

“肉毒中毒的实验治疗”是本项成果第一申请人出国前曾参加过的一项军工研究。自驱蛔中药川楝素的有效抗肉毒效应发现后，川楝素及其抗肉毒效应倍受关注。本成果申请人自1990年从USA回国后，即不间断地在多种基金（国家自然科学基金，中科院重大项目，国家85，95攀登计划，国家973课题，上海重大基础研究项目等）支持下，开展对川楝素的研究，“9.11”事件后，更把研究重点集中于川楝素的抗肉毒效应及机制。“川楝素及其抗肉毒效应”的研究意义不言而喻，特别在“9.11”后，肉毒成为恐怖分子使用手段的首选，川楝素又是迄今所知世界上最有效的抗肉毒化合物。肉毒已作为化学去神经手段，用于临床治疗多种神经肌肉疾患，张力失调，脑手术后遗症以及康复和美容。川楝素与肉毒的作用在许多方面极相似，可能成为肉毒（剧毒）在这些方面的代用品。川楝素又是一个新的神经递质释放阻断剂，在探索递质释放机制的研究中有重要意义和用途。近十年来，我们在探索川楝素作用机制方面获得的进展，构成了本成果主要内容：1．川楝素抗肉毒的分子机制 证明川楝素是通过影响肉毒的 Translocation，即抑制肉毒重链形成跨膜通道以将轻链导入胞浆，从而阻止轻链对其底物SNARE蛋白的裂解而起作用的。2．川楝素抑制突触传递机制 川楝素通过抑制钾离子通道，易化L型钙离子通道，造成钙离子持续流入细胞，提高胞内钙离子浓度，导致钙离子超载，破坏神经递质释放装置，使之丧失对钙离子的敏感性，引起突触传递阻遏。3．我们研究还发现川楝素能引起细胞分化、诱发细胞凋亡，对人的多种肿瘤细胞具强细胞毒性，可能成为筛选抗癌药的候选者。并证明川楝素的这些作用与其引起的胞内钙离子浓度升高和超载有关。细胞凋亡是钙离子超载导致线粒体将细胞色素c释放至胞质，激活caspase而诱发的。对川楝素的早期研究曾获得中国人民解放军和中科院成果奖，川楝素对钾离子通道和递质释放的部分成果获上海市科学进步奖。