[00138865]出生缺陷潜在致病基因的功能与机制研究(青年基金)

(一)研究先天性心脏病发生发展关键蛋白P-TEFb的功能与调控机制,为开发P-TEFb靶向药物奠定了结构与功能的基础。 先天性心脏病例中,心脏肥大为十分常见的现象,也是诱发心律失常及后期心力衰竭,导致患者死亡的重要因素。心脏肥大的诱导因素多种多样,但最终均表现为心肌细胞过度生长。多种导致心肌细胞过度生长的细胞信号通路最终汇集在持续激活P-TEFb蛋白激酶。候选人对P-TEFb蛋白激酶的功能在细胞中如何被精确调控进行了一系列原创性研究,发现了多个调控P-TEFb的细胞因子,并解析了这些因子如何调控P-TEFb的蛋白激酶活性。这些研究在Molecular Cell,EMBO Journal,Nucleic Acids Research及Journal of Biological Chemistry等高水平学术期刊上发表,为P-TEFb靶向抑制剂的开发在结构和功能层面奠定了一定基础;目前此类小分子在三期临床实验中取得了令人鼓舞的疗效。 （二）发现自闭症/智障关联基因TUT1与LARP7,提出TUT1/LARP7-LIN28通路可能通过影响神经干细胞功能而调控大脑发育的新机制,为研究神经发育性出生缺陷提供了新思路。