[00138892]WWOX基因及细胞周期相关因子在大肠癌表达及早期诊断价值的研究

近年来随着国内生活水平的提高及生活习惯的改变,大肠癌发病率在我国有逐渐增高的趋势,而晚期患者预后往往很差,其5年总体生存率约为40%。近年来,尽管不同角度的研究观察到肿瘤的许多不同的病理学和生物学特征,多因素、多类型的肿瘤均显露出一个共同的特征,就是细胞的失控性生长,多步骤、多基因的发生会聚到一个共同的环节即细胞周期的调节失控。目前研究认为大肠癌的发生、发展与细胞周期的调节失控有关。大肠癌的发生是一个渐进过程,经历了正常大肠粘膜—上皮增生—腺瘤Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级—不典型增生—原位癌—大肠癌—转移的演进过程。早期阶段主要是细胞过度增生,进一步发生细胞增生调控紊乱,最终导致早期癌和转移,目前尚不清楚是哪些基因在肿瘤进展的哪个阶段发生突变或失调。但是,研究确定在细胞周期G1-S-G2-M的顺序进行中G1-S是控制细胞周期进程的最关键环节,因为在G1期中存在一限制点（restriction point,R）,在R点之前,细胞周期的运行依赖于细胞外生长因子,而一旦细胞周期跨过R点,细胞周期即为一自主性的过程,不再依赖外界生长因子的存在,所以G1-S对于细胞周期的运行和完成是至关重要。 WWOX基因是Bednarek等在2000年用霰弹法克隆鉴定得到的一个新的包含有FRA16D（16q23.3-345 q24.1）的基因,并跨越了基因组内STS markersD16s518和D16s516的一个大于100万bp的区域,这个区域位于染色体的16q23.3-q24.1（普通型脆性位点,FRA16D）。WWOX基因与对应于常见染色体脆性位点FRA3B的FHIT基因非常相象,并且它的表达异常也与多种肿瘤密切相关,故被认为是继FHIT基因之后的又一个新的抑癌基因。目前WWOX基因在人肿瘤中的详细作用机制还不清楚,可能与促进细胞的凋亡参与多种信号转导途径有关：一、增强TNF介导的细胞毒性,与TNF凋亡途径中的TRADD和TRAF2作用;二、与IκBα/P53凋亡途径中的P53作用;三、与细胞应激途径中的JNK1作用。 目前的研究显示,由于WWOX的杂合性及纯合性缺失、启动子及部分外显子区域的甲基化、基因突变、外显子区域存在SNP等原因使WWOX表达缺失或被关闭等异常,进而导致肺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、食管癌及其它肿瘤的发生。目前对WWOX和其相关通路在大肠癌发生发展中的作用及其相关性的研究国内外尚未见报道。