[00138917]Mad2选择性剪接体Mad2β参与胃癌细胞多药耐药的机制

MAD2是有丝分裂检查点的关键蛋白。我们发现了MAD2基因的一种选择性剪切体MAD2β，缺失了该基因的第三个外显子，并仅在胃癌耐药细胞系中表达，MAD2β的表达能够抑制正常MAD2蛋白的表达，并通过减轻有丝分裂阻滞和凋亡促进胃癌细胞对DNA损伤剂和纺锤体抑制因子等多种化疗药物耐受性。我们采用RNAi技术构建MAD2部分缺陷表达的胃腺癌SGC7901细胞模型。胃癌细胞中MAD2表达受抑制后，其对多种化疗药物的耐受性增强。MAD2蛋白下调可降低BAX和增强Bcl-2的表达水平从而抑制胃癌细胞经由线粒体途径的凋亡。此外， MAD2蛋白下调还增强了survivin的表达水平从而抑制细胞的凋亡。胃癌耐药细胞中即有MAD2的表达，也有MAD2β的表达，我们构建了MAD2-siRNA1能特异抑制MAD2的表达， MAD2-siRNA2即能抑制MAD2的表达，亦能抑制MAD2β的表达。比较分别转染MAD2-siRNA1和MAD2-siRNA2的胃癌耐药细胞证实了MAD2β本身具有一定的促进胃癌细胞耐药性形成的功能。因此，胃癌MAD2的状态对于指导胃癌化疗用药及胃癌靶向分子治疗具有一定意义。