[00139094]基于光流控芯片的鼻咽癌放射抵抗与诱导耐药的机制研究

鼻咽癌是我国南方区域常见的头颈部恶性肿瘤。由于鼻咽部解剖结构复杂,肿瘤呈浸润性生长以及对放射线敏感等特点,放射治疗是鼻咽癌的主要治疗手段。随着调强放疗等精准放疗技术和放化疗综合治疗的广泛应用,鼻咽癌局部控制率改善显著,初治的Ⅰ-Ⅱ期鼻咽癌患者五年生存率接近90%,然而Ⅲ-Ⅳ期鼻咽癌远处转移控制仍不理想,60%-70%的局部晚期鼻咽癌因远处转移导致治疗失败。放射抵抗和诱导耐药是引起鼻咽癌远处转移的重要原因,也是制约患者远期生存的关键。因此,明确鼻咽癌放射抵抗和耐药的分子机制,筛选潜在的综合治疗药物靶点是提高鼻咽癌远期疗效的关键。 “基于光流控芯片的鼻咽癌放射抵抗与诱导耐药的机制研究”历时10年,以鼻咽癌研究为中心,采用自主研发的光流控芯片和引自美国的独创专利技术,从基础和临床两方面入手,探讨了鼻咽癌放射抵抗和诱导耐药的机制研究。在放射诱导药物耐药研究方向,以有限稀释法构建成功的高剂量照射诱导稳定表达多药耐药基因的人鼻咽癌CNE1R为研究模型,采用基因芯片技术,从CNE1R中筛选出与辐射诱导多药耐药基因及其蛋白表达密切相关的新关键分子“PECAM-1”,进一步研究PECAM-1调控PECAM-1/PI3K /Akt/Bcl-2信号通路轴,介导CNE/R 细胞株拮抗化学药物凋亡信号传导的分子机制。在放射抵抗机制研究方向,项目组基于光流控芯片平台和引进的专利技术——一种纯化的外周血循环肿瘤细胞（Circulating tumor cells,CTC）标志物CSV单克隆抗体84-1,富集筛选出耐照射鼻咽癌细胞转移小鼠外周血CTC中放射抵抗细胞群,通过转录组测序,发现放射抵抗的细胞胰岛素样生长因子I受体（IGF-IR）表达上调,并进一步通过基础研究明确了IGF-IR选择性抑制剂Linsitinib能够有效逆转鼻咽癌细胞放疗抵抗性及其分子机制。该研究结果为提高鼻咽癌疗效,设计个体化治疗方案提供新的靶点和策略和技术平台。 本研究已在国内外核心期刊发表论文30余篇,其中被SCI收录20篇,累计影响因子60余点,引用率达150次,申请专利4项。自2014年1月起在我院开展了恶性肿瘤患者外周血CTC的检测,至今已检测400余例头颈肿瘤患者的外周血标本,用以判断患者对放化疗等综合治疗的疗效及预后。本研究为认识IGF-IR通路和PECAM-1因子在调控鼻咽癌放射抵抗和诱导耐药中的作用机制,特别是为鼻咽癌放疗筛选潜在的联合治疗药物靶点提供新的理论依据。光流控芯片技术为课题组自主研发,作为一种操作方便且成本低廉的辅助检查手段,具备为临床上筛查鼻咽癌远处转移并判断预后提供依据。