[00139098]胆固醇吸收抑制剂依折麦布的研究与开发

本项目的目标产品为依折麦布,是一类新型降胆固醇药物,是目前上市的唯一一个选择性胆固醇吸收抑制剂,主要阻断胆固醇的外源性吸收途径。它通过作用于胆固醇转运蛋白抑制肠道内胆固醇的吸收。由于减少了胆固醇和相关植物甾醇的吸收,肝脏胆同醇储存减少,而胆固醇自血液中清除增加,从而使循环胆固醇浓度降低。其独特的作用机制与他汀药物的作用机制具有互补效应。 依折麦布属于BCSⅡ类药物,具有水溶性差,亲脂性强,渗透性高等特点,目前常常将依折麦布制成片剂,依折麦布片剂在服用过程中,药物要溶于胃液才可以被吸收进而发挥疗效。市售制剂在胃液中释放的差异性较大,体内吸收情况波动较大,故药物溶出速度是药物吸收的限速步骤,在胃肠道中溶出慢,且难以完全溶出,导致药物生物利用度低。因此,在制备依折麦布片的过程中,从辅料及工艺方面进行改进,从而降低制剂释放的差异性,改善生物利用度的稳定性,在依折麦布的研究中具有重要的意义。 现有技术中的依折麦布片在胃液中的释放差异性较大,体内吸收波动较大,溶出度的RSD比较大,从而导致了依折麦布片在人体内部的药效无法持续平稳的释放,若依折麦布片的溶出度过快,会导致对人体器官及组织的伤害,至药理上有一定的副作用。因此,对依折麦布片处方工艺作出改进解决技术上的瑕疵是非常有必要的。 对于处方工艺的研究,国外原研制剂药品说明书中辅料交联羧甲基纤维素钠、一水乳糖、硬酯酸镁、微晶纤维素、聚维酮、十二烷基硫酸钠。从处方辅料组成来看,乳糖为填充剂,微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠为崩解剂,十二烷基硫酸钠为助溶剂,聚维酮为黏合剂,硬酯酸镁为润滑剂。对原研处方中各辅料的用量进行考察,确定用量范围,并对关键辅料用量进行优化筛选,获得最佳辅料用量参数,同时对处方制备工艺进行优化,同时最重要的是获得一种不同于原研专利的用于增溶的制剂处方工艺,并达到与原研制剂的体内外药物释放的一致性,同时保证产品稳定性与原研制剂一致甚至优于原研制剂。 为保证该片剂的安全有效、质量可控,对依折麦布片的质量控制方法进行研究显得尤为重要。质量研究中,关键是建立合适的高效液相色谱法对依折麦布片进行含量测定和有关物质控制,溶出度作为制备依折麦布片的关键工艺参数也是研究的重点,开发合适的溶出度方法学对制备依折麦布片及工艺优化具有指导作用,另外,还要考察该制剂的稳定性,对该制剂进行稳定性研究,为指导合理用药提供依据。