[00139912]基于细胞与分子网络的急性肺损伤诊治理论及技术创新

“基于细胞与分子网络的急性肺损伤诊治理论与技术创新研究”项目历时10余年,联合应用临床生物信息学和基因/蛋白组学技术,以新的角度展开ALI/ARDS系列基础与临床诊治研究,凝练出ALI/ARDS发病的“细胞与分子关键网络失衡纠衡理论”。基于细胞与分子关键网络寻找早期预测预计标记物和治疗靶点,筛选并开发疾病生物标记物群组,挖掘ALI/ARDS预后评估与危险因素;开展气道局部给药途径的探索,进行药物研发与技术转化;研发ALI/ARDS临床诊疗新技术。建立了ALI/ARDS预测预警、药物治疗、自我稳态维持等临床综合诊治体系,丰富了ALI/ARDS基础理论并指导临床实践,显示了独特性和创新性,具有重要的理论意义与应用价值。 该项目首先报道了由BMP-15、CXCL16、CXCR3、IL-6、NOV/CCN3、Glypican3、IGFBP-4、IL-5、IL-5R α、IL-22 BP、Leptin、MIP-1α和Orexin B ALI/ARDS构成的特异性生物标志物组群,同时提出PSI评分、D-二聚体和乳腺脱氢酶（LDH）联合进行ALI/ARDS预后判断的临床价值以及氧和指数、动脉血氧分压、呼吸频率、发现呼吸困难到确诊的时间等是ALI/ARDS预后的危险因素。申请了肺损伤预测和预后估量试剂盒国家发明专利,研究成果在国内多家医院推广应用,提高了疾病的预测预警与预后判断水平,实现了提早识别ALI/ARDS发病与进展的预测预警目标。 该项目率先发现PI3K是ALI/ARDS分子网络的关键信号节点,PI3K抑制剂可以预防和治疗急性肺损伤,气道局部途径给药疗效优于灌胃途径给药,揭示了急性肺损伤存在PI3K主导的全身炎症反应与气道局部炎症的异质性,提出了ALI/ARDS气道局部炎症发生机制。进一步经气道局部给予KGF-2发现,KGF-2预处理可以缓解缺血再灌注肺损伤,申请《角质细胞生长因子-2在制备防治肺损伤的药物中的应用》国家发明专利,并得到授权。项目基于PI3K和KGF-2的气道局部给药对ALI/ARDS的良好治疗效果,提出了ALI/ARDS气道局部给药途径,为ALI/ARDS临床防治的气道局部给药途径提供了理论基础和实践探索。 该项目原创性地合成筛选了一系列姜黄素、查尔酮、葛根素等中药单体或其衍生物,在动物模型和细胞实验中发现姜黄素、查尔酮、葛根素等中药单体或其衍生物可以缓解肺损伤时局部巨噬细胞的活化、中性粒细胞的浸润、炎症介质的释放以及血管通透性的升高等,显示姜黄素、葛根素等中药注射液在ALI/ARDS的防治中的良好效果,为ALI/ARDS综合防治的药物开发及中药应用提供了理论基础和实践依据,具有广泛的临床应用前景。 该项目在国内外首次报道并建立了体外分离、培养、纯化肺特络细胞的方法;发现肺特络细胞表达CD44、CD73、CD90、CD105阳性,与人骨髓间充质干细胞表型一致;发现特络细胞的特异表达基因Rbp1等,特络细胞参与组织形态、炎症调控和局部稳态等病理生理功能,体外实验发现特络细胞可以调控内皮细胞的血管生成能力。研究结果揭示肺脏中一类新的具有干细胞样修复功能的特络细胞的存在,为细胞移植治疗急性肺损伤打开了新的大门。 该项目首次揭示缺血再灌注诱导肺微血管内皮细胞的自噬水平升高,肺损伤时自噬阻止血管内皮细胞凋亡、降低炎症介质释放。发现肺微血管的自噬稳定血管内皮完整性、对肺损伤具有明显的保护作用;雷帕霉素提高细胞自噬能力而对缺血再灌注肺损伤发挥保护作用;发现抑制整合素αvβ5可以经自噬途径发挥缺血再灌注肺损伤保护作用,半胱天冬酶3是自噬调节细胞凋亡的主要靶点。有关自噬的研究发现了二个具有应用潜力的肺损伤治疗靶位,并指导了雷帕霉素治疗肺损伤的临床应用。 该项目研究成果发表论文发表论文67篇;其中外文论文22篇,总影响因子81分,平均3.69分,10篇代表作平均影响因子4.07分;SCI被引频次493次,它引378次,中文文章被引频次102次。申报并授权专利5项,其中国家发明专利2项,实用专利3项。编写特络细胞专著一本。培养博硕士研究生30余人。主办特络细胞专题国际研讨会1次,国家继续教育学习班10期,省级、地市级学术会议12次,培训医师及学员千余名,在国内20余家大型医院推广使用,获取了良好的临床获益及社会效益。 该项目提出了“ALI/ARDS细胞与分子关键网络失衡纠衡理论”,为ALI/ARDS的诊治提供了新的理论与技术,提高了ALI/ARDS的早期识别能力及临床治疗效果,降低了病死率,住院时间缩短,医疗费用下降,具有显著的临床价值与社会效益。