[00140242]抗抑郁1类新药TCM1102的研究与开发

本项目主体分子TCM1102从天然产物结构优化而来,是生物活性明确,具有明显药效特点和毒性小等优势的新化学实体,拥有自主知识产权,有望成为进入临床前研究阶段的创新抗抑郁候选药物。 项目于2012年经天津市科委批准,列为天津市科技支撑计划重点项目,项目编号：12ZCZDSY01200,获得市财政资金投入50万元。现已顺利通过结项验收。 项目执行期间完成的主要工作如下： 1构效关系研究：对30个衍生物进行合成和构效关系研究,阐明构效关系和结构优势并考虑合成工艺难易程度,确定抗抑郁活性较优的JS1-1-01作为先导化合物进行系统成药性研究。 2合成工艺优化研究：对合成工艺进行了多次重复试验,优化了各步的反应条件,完成了百克级的合成制备。JS1-1-01以廉价易得的香草醛为原料经过6步反应制得,所用试剂均为常规化学工业试剂,无易燃易爆等高危试剂。各步反应条件均较为温和,总收率达22%,所制得JS1-1-01经过重结晶精制后纯度大于99%。 3放大工艺和制剂摸索：完成了3个批次kg级别的实验室放大合成,优化了乙醇-水体系的重结晶工艺,确定了中试放大的实验参数和杂质结构研究,可稳定获得纯度大于99%的原料药,总收率为60-70%。结合溶解性开展了6种增溶制剂的开发研究。 4药理毒性研究：开展了5种抑郁模型和4种焦虑模型的药效研究,JS1-1-01具有剂量依赖性的抗抑郁活性,起效剂量2.5～5mg/kg,部分药效与一线药物相当,部分药效优于。JS1-1-01在5～20mg/kg剂量下具有明显的抗焦虑作用。结合抑郁靶点和机理开展体内体外作用机理研究,并非单胺靶点抑制剂。完成啮齿动物药动学、组织分布和代谢产物初步研究,大鼠口服生物利用度约40%,给药20min后血药浓度达到峰值,原型药物半衰期约为1.44h。给大鼠灌胃后,JS1-1-01能很快入脑,在脑组织和血液中的药物浓度相似,且人和鼠代谢产物基本一致。开展了急毒、14天毒性、hERG、miniAmes、细胞光毒性、斑马鱼发育毒性和神经毒性研究,提示该候选药物安全性好。