[00140530]雄激素影响多囊卵巢综合征胰岛素抵抗形成的机制研究

雄激素过多及胰岛素抵抗(IR)是多囊卵巢综合征(PCOS)的主要特征，有研究提示雄激素参与诱导PCOS形成IR，但分子机制不清。本项目观察高浓度睾酮对3T3-L1脂肪细胞胰岛素敏感性的影响，发现睾酮作用短时间及长时间均可抑制其胰岛素促葡萄糖糖摄取率，诱导IR产生，且存在两种诱导分子机制：①激活睾酮膜受体通路产生非基因组效应，导致ERK1/2被迅速激活并与胰岛素促代谢通路信号分子cross-talk从而最终抑制胰岛素促葡萄糖转运子(GLUT4)的膜转位；②激活睾酮核受体通路产生基因组效应，进而与胰岛素促代谢信号分子发生转录水平的cross-talk而抑制IRS-1/GLUT4的表达。这两种机制联合作用于多个胰岛素通路信号分子最终引起胞膜GLUT4含量减少，使其摄取胞外葡萄糖能力下降，IR产生。此外，本项目还以C2C12骨骼肌细胞为细胞模型进行了拓展研究，也发现睾酮可以通过以上途径诱导IR。两种细胞模型的结果提示高雄激素可以作用于体内多个胰岛素靶细胞而诱导全身性的IR产生，而ERK1/2可成为逆转IR的重要靶分子之一。本项目为揭示PCOS IR形成机制及寻找治疗IR的靶位点提供新思路。