[00140663]吉非罗齐及其主要二相代谢物抑制肌细胞分化生物标志物的发现和确认

PPARa激动剂吉非罗齐（GEM）和非诺贝特（FENO）激动肝脏核受体PPARa,临床用于 抗高血脂和动脉粥样硬化,但该类药物也导致肌肉毒性。本项目基于代谢组学技术研究G EM毒性生物标记物及二相代谢物对肌肉分化、药物相互作用等环节的作用,试图为阐明 肌肉毒性作用机制提供线索。 本项目研究结果表明,GEM全身给药后血液系统的生物标记物主要为溶血磷脂酰胆碱 和胆汁酸,且这些生物标记物来自肝脏而不是肌肉组织。肌肉组织分化功能与系统给药 剂量之间未见显著相关性;二相代谢GEM-GLU在小鼠体内的浓度超过人体内浓度的10倍以 上,但小鼠体内连续给药产生的不是临床可见的抑制性DDIs,而是诱导性DDIs,因此的 差异,及GEM-GLU的合成代谢及其对P450的作用存在明显的种属差异,可能对药物的毒性 也产生贡献。 本项目累计发表直接相关SCI论文6篇（其中2篇影响因子5.0以上）,中文核心期刊 论文3篇;申请实用新型和发明专利等6项;2篇次论文于2013年、2015年分别获得“宁波 市自然科学论文三等奖”。指导硕士研究生5人,其中指导硕士研究生科研论文获得宁波 市研究生学术节“一等奖”（2016）;指导和带教本科学生9人,指导本科生立项并结题 浙江省新苗课题一项,立项和结题宁波大学SIRP合计四项（2015）,获得宁波大学挑战 杯校级三等奖（2014）,宁波大学江兴浩科研成果奖合计6项（2014-2015）。 本项目研究过程还发现,GEM能够改善糖代谢,降低肝脏糖原贮备和系统血糖水平; 而GEM和FENO都能够增加尿液排泄;最新的研究结果表明,GEM和FENO都可以不依赖于PPA Ra对抗高脂食物诱导的代谢综合征,这些研究结果说明贝特类药物可能对防治代谢综合 征具有良好的效果。我们还发现,低剂量的FENO能够强烈对抗ANIT诱导的胆汁淤积性肝 损伤,并依赖于对JNK通路的抑制作用;由于我国除了经典的原发性PBC和PSC患者,还有 大量肝癌患者疾病后期并发胆汁淤积性肝损伤,因此如果能发现和确认FENO对抗胆汁淤 积性肝损伤的关键药理学机制,对我们这个“乙肝大国”的大量肝病患者将具有重要的 意义。