[00140957]碱式磺化去氢松香酸铋及其干混悬剂

1、技术原理和应用领域 本品作为新的消化道溃疡治疗药物,属于外缘覆盖和内缘修复型胃粘膜保护剂,不溶于水及酸等任何溶剂,在胃粘膜表面形成保护膜,抑制胃蛋白酶活性及幽门螺旋杆菌,促进溃疡愈合。临床前研究表明本品具有很强的抗胃蛋白酶活性和抗胃酸分泌作用,对体外幽门螺杆菌有明显抑制作用,本品（MIC50＝25.0g/L） 比对照药丽珠得乐（MIC50＝200.0g/L）的作用明显。 2、课题研究基础及目前进展 （1）药效学研究 选择胃溃疡、粘膜损伤、胃蛋白酶、幽门螺旋杆菌等作为评价指标,对试药在一系列实验动物模型上的防治作用、保护作用等进行评价。结果显示： 对无水乙醇引起的胃粘膜损伤,碱式磺化去氢松香酸铋（NIPWB）在剂量12.5～50.0 mg/kg有明显抑制作用, 50.0mg/kg剂量组粘膜损伤抑制率达最大78.6%。ED50值约为13.0mg/kg。在本模型上NIPWB 12.5 mg/kg对胃溃疡的抑制作用（抑制率47.9％）。 对幽门结扎胃溃疡,NIPWB25.0、50.0mg/kg显著抑制幽门结扎引起的胃溃疡,50.0mg/kg剂量时溃疡抑制率达最大75.1%。 对利血平引起的小鼠胃溃疡,NIPWB 35.0～140.0mg/kg有显著性抑制溃疡的产生, 140.0mg/kg剂量溃疡抑制率达最高为76.8%。 对体外胃蛋白酶的活性和幽门螺杆菌作用,NIPWB在体外0.51～1.00×10～4g/ml浓度下对胃蛋白酶的活性即有显著性的作用,IC50＝0.59×10-4g/ml;对临床分离幽门螺杆菌11637,11369实验菌株体在体外有明显的抑制其生长作用,MIC50＝25.0g/L, 比对照药丽珠得乐的作用明显（MIC50＝200.0g/L）。 （2）一般药理作用 口服 NIPWB70mg/kg、140mg/kg、280mg/kg 对小鼠精神神经系统、协调平衡运动无显著性影响,与阈下戊巴比妥钠类药物不产生协同作用;口服NIPWB 30mg/kg、60mg/kg、120mg/kg对麻醉Beagle犬呼吸频率及深度、动脉收缩压及舒张压、心电（ECGⅡ）图各波和心率没有显著性影响。 （3）急性毒性 NIPWB给小鼠、大鼠、Beagle犬口服后, 14d内动物无一死亡, 其近似致死量ALD大于 4000mg/kg, 约相当于临床拟用量的400-200倍（以60kg人每日1200mg/kg计）。 （4）长期毒性 病理组织学检查结果和结论：病理检查结果提示受试物NIPWB原料药高、中、低各剂量组对受试动物SD大鼠各受检脏器无明显毒性作用。 NIPWB给SD大鼠和Beagle犬连续口服13w,认为临床拟用量75 倍以下对大鼠口服给药是安全;剂量在临床拟用剂量的50倍以下对Beagle犬长期给药是安全的。 （5）药代动力学 大鼠口服NIPWB胆汁中代谢物的初步分析表明药物在体内主要以原型存在,未发现代谢物。 （6）目前进展 本课题已经完成Ⅰ期临床试验,人体药代动力学表明,单次口服800 mg碱式磺化去氢松香酸铋干混悬剂磺化脱氢松香酸的Cmax为（410.1 ± 194.7） ng? ml-1,单次口服800mg碱式磺化去氢松香酸铋干混悬剂铋（260mg铋）的Cmax为（8.73 ±2.04） ng? ml-1远远低于普通铋剂;健康成人口服胶体次枸橼酸铋（200mg铋）Cmax为 （45.49 ± 40.49） ng? ml-1人体内铋的。 排泄数据表明：碱式磺化去氢松香酸铋72h内有（0.020 ± 0.011） %的磺化脱氢松香酸从尿中排出。大鼠口服NIPWB 100mg/kg的排泄试验显示：在0～72h内大量药物从粪中排出,占给药总量的98.7%,从尿中排出的药物仅占0.14%。 因此碱式磺化去氢松香酸铋的安全性高于一般铋剂。本课题即将开展Ⅱ、Ⅲ期临床试验。