[00141061]治疗肺间质纤维化的药物组合物及其制备方法和应用

间质性肺疾病是众多具有不同程度肺的炎症和纤维化的急、慢性肺疾病的总称,肺纤维化是其最终病理结局,而目前治疗肺纤维化尚无十分有效的手段。本课题组负责人刘良徛教授在国医大师洪广祥教授“治肺不远温”之学术思想指导下,结合多年的临床经验,创制温肺化纤汤（药物组成：麻黄、白芥子、炮姜炭、肉桂、熟地黄、鹿角胶、桃仁、红花、川芎、地龙、土鳖虫等）,治疗肺间质纤维化获得满意疗效。 为推广温肺化纤汤的临床运用,本项目组对该方药进行新药研究,主要从药学、药效及毒理、安全性评价三方面展开： 1．研究内容 1)药学研究部分 温肺化纤汤高效化学信息表征方法,获取中药物质定性定量化学信息。 吸收成分（可能有效组分群）的确定：利用药代动力学方法结合光谱、质谱等技术以对照品对照确定温肺化纤汤吸收入血组分。 制剂工艺的研究：进行制剂成型工艺过程的优化以及参数的确定,进行放大工艺的研究。 质量标准的研究：针对药效物质群中多种成分建立含量测定方法以及指纹图谱等技术用以控制产量产品稳定性研究：确定包装及有效期。 2)药效及毒理学研究部分 中间产品药效学研究：利用整体动物模型进行药效学的再验证,验证提取工艺的合理性。 中间产品安全性评价：按照新药指导原则,进行中间产物急性毒性、长期毒性的研究,验证安全性。 制剂药效学研究：仍采用以上模型进行制剂药效学实验,证实制剂工艺的合理性。 3)安全性评价 大鼠急性毒性 大鼠长期毒性实验 犬长期毒性试验 2．研究方法： 药材品种鉴定,原工艺提取,建立温肺化纤汤中药材及成分的指纹图谱。 进行药代动力学研究,确定吸收组分。 建立已吸收成分的含量测定方法,利用正交实验设计进行提取纯化工艺研究。 建立整体动物模型进行优化提取工艺的药效学评价。 进行常规急性毒性及长期毒性评价。 利用正交设计实验,以工艺成型参数为指标进行制剂成型工艺优化,并进行中试放大研究。 进行质量标准研究。 利用上述药效评价模型进行制剂药效评价,验证工艺合理性。 进行安全性评价及制剂稳定性研究。 3．研究结果 1)分别采用水提取法和不同条件乙醇回流提取法制备温肺化纤汤的提取物,以紫外分光光度法测定温肺化纤汤中总皂苷、总多酚、总黄酮和总多糖的含量。结果显示乙醇提取方法的最佳比例,不但得率高,而且总皂苷、总多酚、总黄酮和总多糖等大类成分的提取率也是最高的。 2)根据最佳提取工艺条件考察的实验结果,药材提取后干膏得率,折算得出本工艺一日处方量药材总干浸膏得量及辅料量,确定干浸膏粉与辅料的最佳比例。综合分析上述四个因素,确定了温肺化纤颗粒的最佳制粒条件包括干浸膏粉、糊精的比例、黏合剂的用量等。 3)收集温肺化纤汤已经确定的788个小分子化学成分,采用Discovery Studio （2.5）软件计算小分子化学成分的物理化学性质,并进行深入分析。运用分子对接和复杂网络分析技术研究治疗温肺化纤方所含化学成分和靶标之间的相互作用。结果显示温肺化纤汤的化学成分具有良好的多样性,提示其可能具有多向药理活性,并筛选得到温肺化纤汤中9种关键化学成分和6种关键靶标。 4)急性毒性实验结果显示：小鼠口服温肺化纤浸膏急性毒性试验测不出LD50,从而进行小鼠灌胃最大给药量实验后,所观察的各项指标正常,未见动物死亡,实验观察结束时对所有动物大体解剖和相关重要脏器进行病理形态学观察,未见与药物相关性病变。结论：温肺化纤浸膏急性毒性较低,本品小鼠一日口服最大给药量为744g生药/kg,相当于临床拟用量的388.7倍。提示温肺化纤浸膏在临床上急性用药具有一定的安全性。 小规模的临床单盲研究显示温肺化纤汤联合糖皮质激素治疗肺纤维化疗效优于单用糖皮质激素。因此,温肺化纤汤已成为江西中医药大学附属医院治疗肺间质纤维化的协定处方,近10余年年治疗肺纤维化患者100余人,在控制病情进展方面具有明显的优势。通过回顾性资料分析,我们发现温肺化纤汤可有效改善患者咳嗽、胸闷、气短、气促等临床症状,增强体力,平均缩短住院天数2-4天/人,节约住院费用约1000-2000元/人,减轻患者的经济负担和家庭护理压力,具有良好的社会和经济效益。目前该治疗方法也已在江西省部分中医院临床推广运用,技术成熟,疗效显著,未出现不良反应,有望为广大肺纤维化的患者提供更为安全、更为有效的新治疗手段。