[00141305]新型药物制剂关键技术创新与应用

目前临床应用的一些药品,因药物固有特性而存在缺陷,如：缺乏靶向性,治疗效果不佳,毒副作用大;产品稳定性差,质量控制困难,临床使用安全性低;半衰期短,给药频率高,病人依从性差;溶解性或渗透性差,口服吸收困难,生物利用度低等缺陷和瓶颈。本项目历时10年,在国家自然科学基金、教育部重点课题等的支持下,以新型药物制剂关键技术为切入点,重点围绕新型靶向药物制剂、冻干制剂技术的优化与应用、缓释控释给药系统、新型口服给药技术等关键内容进行系统研究,在药物制剂领域取得了多个创新性成果,具有重大科学价值和广泛应用前景。 该成果（1）基于靶向肿瘤及肿瘤酸性微环境的多功能药物输送系统、靶向双重整合素αvβ3/CD44的纳米粒、抗坏血酸棕榈酸酯与紫杉醇复合纳米粒、天花粉蛋白与阿苯达唑自组装纳米给药系统、适配体EpDT3介导基因疗法、双重适配体介导的腺病毒新型给药系统、GX1介导的腺病毒-阴离子脂质体复合载体、Mannan介导腺病毒联合阿霉素对小鼠肝癌细胞的基因治疗、中性粒细胞介导的纳米给药系统、肽-22和环状RGD功能化的脂质体靶向药物、巨噬细胞作为靶向载体介导纳米颗粒、单核细胞介导的靶向载体传递大分子药物、冰片促进偶联蛋白纳米颗粒靶向至大脑等深入研究,创新提出开发新型肿瘤靶向和脑靶向制剂给药系统新策略;（2）基于齐墩果酸多囊脂质体缓释控释给药系统、丹酚酸B聚乙二醇化脂质体、银杏萜烯类四组分共载运缓控释PELGE纳米粒、原位磷脂相变凝胶新型制剂、局部药物释放自组装水凝胶药物等研究,提出缓释控释给药系统新策略;（3）基于粘膜黏附纳米粒转运低分子量鱼精蛋白-胰岛素偶联物、N-三甲基壳聚糖氯化PLGA纳米粒、mPEG-DSPE胶束转运普罗布考、低分子量鱼精蛋白化学嵌合体、索拉非尼固体脂质体纳米粒等新型制剂技术提高成品生物利用度研究,以及应用代谢物组学研究方法发现六味地黄制剂抑制beta-葡萄糖醛酸酶的新活性成分、基于前柱与异硫氰酸苯酯衍生化的新型HPLC-UV方法等研究,提出利用新型制剂技术可提高产品生物利用度,发现口服制剂体内分析新方法;（4）基于注射用炎琥宁的处方工艺优化和降低产品杂质,提出冻干制剂技术优化与应用的新策略,应用于注射用炎琥宁产品的生命周期管理研究。其中肽-22和环状RGD功能化脂质体靶向药物治疗胶质瘤、透明质酸和四碘甲腺乙酸偶联物（TeHA）接枝到固体脂质体纳米颗粒（SLNs）表面构建双重靶向递药系统（TeHA-SLNs/DTX）及其抗黑色素瘤、抗坏血酸棕榈酸酯（AP）与紫杉醇（PTX）复合纳米粒（AP/PTX-SLNs）最佳协同抗肿瘤疗效的AP/PTX质量比、聚乙二醇（PEG）为连接剂将适配体与腺病毒偶联构建适配体修饰的腺病毒基因传递系统等多项研究系国内外首次报道。 上述新技术、新策略成功用于解决药品存在的缺乏靶向性、产品稳定性差、半衰期短、给药频率高、生物利用度低等问题。本项目取得了3项授权国家发明专利授权,即“一种注射用炎琥宁冻干制剂及其制备方法”、“齐墩果酸多囊脂质体、制备方法及其应用”和“六味地黄制剂中葡萄糖二酸盐及其1,4内酯含量测定方法”。本成果先后在多家单位推广应用,产生了可观的经济效益和良好的社会效益。其中,成果完成第二单位,重庆药友制药有限公司的注射用炎琥宁（商品名为沙多利卡）产品已进入多省市医保、基药目录,品牌知名度高,市场占有率第一;公司在国内率先进行了注射用炎琥宁的处方工艺优化,显著降低了产品杂质（优化后总杂降低一倍）,杂质控制处于同类产品的最优水平;并通过近4万例上市后安全性再评价工作,印证产品安全,保证了产品有效性与安全性,达到了国内领先水平;沙多利卡在 2016 年的销售额为 9.24 亿元,增长率为 2.67%。 本项目发表学术论文55篇,46篇被SCI收录,1篇成为2017年ESI高被引论文;SCI论文影响因子总和220,单篇最高影响因子8.7;SCI论文总引用频次461次,其中单篇最高引用频次69次。项目研究期间培养博士研究生 3人,硕士研究生 48人。成果曾获泸州市科技进步奖一等奖1项。本项目的部分研究成果已写入国家级规划教材《药剂学》和《生物药剂学与药物动力学》。通过本项目,培养1名泰国清迈大学博士生导师、1名四川省有突出贡献的优秀专家、1名四川省第十批学术技术带头人后备人选、5名优秀青年教师,产生了良好的社会效益,具有重要的意义。 成果评价委员会专家一致认为该项目有助于推动新型药物制剂关键技术创新与应用,具有较强的创新性、实用性,是一项应用前景十分广阔的研究成果,经济效益和社会效益显著,达到国内领先,国际先进水平。