[00141511]防治肝病蒙药复方的科学基础研究

蒙药复方古日古木一7由藏红花、石膏、麻黄、紫花地丁、诃子、蓝盆花及木通组成;阿拉坦-5由诃子、石榴、木鳖子（制）、五灵脂及黑冰片组成。本项目根据这2种蒙药复方临床应用对急慢性肝炎效果良好,而化学成分及生物活性尚不清楚的问题进行选题,研究这2个蒙药复方的有效成分及组方和治疗疾病的科学原理。 结果发现： 1)蒙药复方古日古木-7给大鼠经口投药后,诃子多酚等几十种成分可被很好吸收。 2)通过天然药物化学的提取分离技术制备了上述可入血成分,同时分离鉴定出相关成分共50多种化合物,包括从诃子中得到的2种新成分：（1-没食子酸酰）葡萄糖基6′→12-诃子裂酸酯[（1-galloyl）glucopyranosyl- 6′→yl]-12-chebulate]和 （1-没食子酸酰）葡萄糖基4′→12-诃子裂酸酯[（1-galloyl） glucopyranosyl-4′→yl]-12-chebulate, 分别命名为诃子鞣质A （chebumeinin A）及诃子鞣质B （chebumeinin B）;紫花地丁中得到的新成分：（7R,8S,8′S） -3,3′-dimethoxy- 4,4′,9-trihydroxy- 7,9′-epoxy- 8,8′-lignan 9-O-rutinoside。 3)发现蒙药复方组成药材诃子的多酚类成分及紫花地丁的双香豆素成分是可吸收入血的主要抗丙肝病毒蛋白酶活性成分;蓝盆花中的三萜及紫花地丁的（7R,8S,8′S） -3,3′-dimethoxy- 4,4′,9-trihydroxy- 7,9′-epoxy- 8,8′-lignan 9-O-rutinoside有抗α-葡萄糖苷酶活性。 4)蒙药复方古日古木-7经甲醇提取,大孔树脂分段,甲醇洗脱部分（主要含鞣花酸,熊果酸和红花的8（Z）-十烯- 4, 6-二炔-1-O-β-D-吡喃葡萄糖苷及脂肪酸成分等）对实验肝损伤动物有良好的保肝作用; 5)首次发现大鼠喂食红花粉末后,8（Z）-十烯- 4, 6-二炔-1-O-β-D-吡喃葡萄糖苷显示出很大的血药浓度-时间曲线下面积（AUC）,提示该成分在红花及其复方的体内疗效中所发挥的作用应该受到更多重视;6)探讨了复方中其他成分对诃子成分吸收代谢的影响发现,没食子酸和鞣花酸在喂食诃子药材时比喂食纯品化合物时的AUC大。喂食古日古木-7后和单独喂食诃子相比,诃子酚类成分的Cmax和AUC值均增加。复方古日古木-7可以通过减慢肠内菌代谢和增加溶出率来增加诃子酚类成分吸收,该研究结果为古日古木-7组方的合理性提供了理论依据。 7)从阿拉坦-5主要组成药材中分离鉴定出了12种酚性成分和5种胆酸类成分; 8)研究结果在国内外学术刊物发表论文11篇,特别是复方蒙药很难被国际期刊接受的情况下,在国际SCI刊物上发表了相关研究论文8篇,其中2篇SCI论文题目中含有古日古木-7（Gurigumu-7）;获得授权专利1项;完成博士毕业论文3篇,中非科技伙伴计划博士后出站报告1篇,硕士毕业论文5篇。综上所述,本研究对蒙药复方“古日古木-7”及“阿拉坦-5”的防治肝病活性成分进行了研究。对这2种蒙药复方组成药材的成分特别是可吸收入血成分进行了分离纯化鉴定,测定了其生物活性和药代动力学性质等。 结果发现两种复方均含有的诃子多酚成分有很强的抗丙型肝炎蛋白酶活性并能吸收入血。古日古木-7组成药材紫花地丁的双香豆素和蓝盆花的熊果酸也有很好的抗丙型肝炎蛋白酶活性,熊果酸及紫花地丁的（7R,8S,8′S） -3,3′-dimethoxy- 4,4′,9-trihydroxy- 7,9′-epoxy- 8,8′-lignan 9-O-rutinoside具有抑制α-葡萄糖苷酶的活性。蓝盆花主要成分绿原酸和3,5-二咖啡酰奎宁酸显示了细胞水平的抗丙型肝炎病毒作用,可能作用于该病毒繁殖的其他靶点。首次从阿拉坦-5组成药材黑冰片和五灵脂中鉴定出胆酸类成分,胆酸类成分没有表现出对HCV-PR的抑制活性,可能作用于肝病的其它靶点。这些成分多数吸收良好,特别是诃子的多酚成分及红花多烯炔成分的血药浓度-时间曲线下面积很大。药代动力学研究发现,给大鼠喂食复方古日古木-7后,多数成分的吸收比喂食同样量的单味药材或纯品化合物吸收好,支持了该复方的组方合理性。对古日古木-7提取物进行了大孔树脂分离,得到具有保肝作用的活性部位,为制备服用更方便并且易于质量控制的现代剂型打下鉴定了基础。复方的有效成分及作用机制问题关系到其临床疗效的重现性和安全性。 本项目的实施,鉴定出了这2种蒙药复方的药效物质。在国内外学术刊物上发表的研究结果为充实和丰富包括蒙药在内的中药理论,为有关患者选择药物和为蒙药现代化制剂的研发提供了参考数据。项目的实施,还发现了新结构的活性成分,为现代新药创制打下基础。