[00142029]新型手性合成工艺的美罗培南侧链H

1.立项背景与目的 美罗培南属于第二代碳青霉烯类抗生素,具有广泛的抗菌性,药效高,副作用少,在临床上可单独用药。目前全球碳青霉烯类药物有7种上市产品,包括亚胺培南、帕尼培南、美罗培南、比阿培南、法罗培南、厄他培南和多尼培南,较之其他药物,美罗培南在抗菌性、对肾脏的脱氢肽酶稳定性及适应性上均更胜一筹,在国内外市场上的需求逐年增加。自1999年进入我国市场,美罗培南现已成为国内医院购药金额最大的碳青霉烯类抗生素品种。2006～2010年间,美罗培南一直处于培南类药物市场的领先地位,近几年的增长率更是超过了33.34%。随着研发环境的成熟和企业研发力度的加大,美罗培南将面临进一步的发展。 经过多年发展,我国在培南类原料及中间体的研发生产方面具备一定的优势,特别是美罗培南在国际市场占有了较大份额。从国内外市场情况来分析,中国未来将成为培南类药物原料药及中间体的主要生产国,包括早期技术研发成功的日本在内的诸多国家很可能将采购重点转向中国。据统计,2012年全球市场需求美罗培南原料药80～100吨,相当于16～20亿人民币的市场空间。从以上数据中不难看出,美罗培南及其中间体的市场空间较大,而美罗培南侧链H作为生产美罗培南的关键中间体,其发展前景也较为乐观。 现阶段,国内厂家主要采用分步法合成此中间体,此工艺大部分反应需要在无水、无氧条件下进行,生产难度大、周期长、成本高,且存在一定的危险性。基于此,本公司决定立项对于美罗培南侧链H的传统制备工艺进行重大改进,对三道工序进行创新,通过“一锅法”完成,简化反应工序,使美罗培南侧链H的纯度明显提高,使生产成本降低50%。 2.项目研究内容 本项目的主要内容是开发一条高纯美罗培南侧链的手性合成路线,包括： （1）高纯度支链1的合成工艺研究; （2）手性中间体PQ的合成工艺研究; （3）高纯度美罗培南侧链H的合成工艺研究。 3.技术原理及技术路线 本项目通过对原有的分步法工艺做出重大改进,从而研究出新的美罗培南侧链H手性合成工艺。主要技术原理如下： 以4a-羟基-L-脯氨酸为原料,在碱性条件下与氯甲酸对硝基苄酯反应制备出支链1：N-对硝基苄氧羰基-4-a-羟基-L-脯氨酸（下文均称支链1）;支链1与氯甲酸异丙酯反应,得到羧基活化的混酐;再通过甲烷磺酰基保护4a-羟基,进而与新硫源反应制备手性中间体PQ。这几步化学反应通过“一锅法”完成,减少了操作步骤,总收率明显提高。 4.创新点 （1）在制备支链1（N-对硝基苄氧羰基-4-a-羟基-L-脯氨酸）的过程中,通过实验选择出一种新型碱性反应体系,使得支链1的纯度大大提高。 （2）在制备手性中间体PQ时,提出并使用了未见文献报道的硫源,克服了原有工艺操作复杂、产品质量低的缺点,制备出了高化学和光学纯度的手性中间体PQ。 （3）在制备美罗培南侧链时,研制筛选出对反应杂质溶解度高的新型溶剂,简化了操作,制备了高纯度美罗培南侧链H。 以上三道工序,部分工序通过“一锅法”完成,简化了反应工序,美罗培南侧链H的质量明显提高,产品纯度由97%提高到99%以上;生产周期由原来的14天,缩短为7天;成本降低了50%,而生产效率提高了5倍。 5.项目取得的技术突破 本项目是对美罗培南侧链H的传统制备工艺进行重大改进,对三道工序进行创新,通过“一锅法”完成,使传统生产的五道工序缩减为两道工序,使美罗培南侧链H的纯度明显提高,使生产成本降低50%,项目技术具有一定的先进性,已攻克的关键技术如下： （1）在制备支链1的过程中,通过实验选择出一种新型碱性反应体系,使得支链1的质量大大提高; （2）在制备手性中间体PQ的工艺中,筛选出一种未见文献报道的硫源,克服了原有工艺操作复杂、产品质量低的缺点,且制得的手性中间体PQ化学和光学纯度都很高; （3）在制备美罗培南侧链H时,使用了一种新型溶剂体系,制备了高纯度美罗培南侧链H。此溶剂体系对于反应中产生的杂质溶解度很高,且较相关文献的二氯甲烷、四氢呋喃、醋酸等体系具有操作简单、产品质量高的优点,最终产品的纯度在99%以上。 6.项目取得的进展 现阶段,本项目取得的成果如下： （1）本项目产品已经实现批量生产,执行期内累计销售收入8096.8万元,净利润1073.7万元,上缴税金536.8万元。 （2）产品经深圳市海滨制药有限公司、宁波新诺进口有限公司、浙江友邦生物科技有限公司、江西立信药业有限公司使用,本项目产品性状优良,质量可靠,各项技术指标均高于立项时制定的标准。 （3）本项目产品通过了天津市科技成果鉴定,鉴定结论为国内领先。另外,本项目已申请一项发明专利：专利名称：一种手性5-保护-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮的制备方法;专利申请号：201010615757.3。