[00143271]细菌脂多糖对孕烷X受体及其靶基因CYP3A的调控作用

细胞色素P450 3A(CYP3A)是是肝脏、小肠上皮细胞和胎盘组织主要药物和毒物代谢酶，在药物和毒物代谢过程中起重要作用，约有60％临床药物、大多数毒物和部分内源性化学物在体内经CYP3A代谢。孕烷X受体(PXR)与维甲素X受体（RXR）结合形成异源二聚体并与CYP3A基因启动子的顺式反应原件结合，在CYP3A基因表达调控中起重要作用。本课题在建立细菌脂多糖（LPS）小鼠感染动物模型的基础上，从基因转录、蛋白表达和CYP3A同工酶活性三个水平系统研究了LPS对成年小鼠肝脏、肠上皮细胞、小鼠胎盘和胎肝pxr和cyp3a11基因表达的调控作用，取得如下研究发现：（1）LPS显著下调成年小鼠肝脏cyp3a11 mRNA和CYP3A蛋白表达并明显抑制CYP3A同工酶-红霉素-N-脱甲基酶（ERND）活性；（2）LPS对成年小鼠肝脏cyp3a11基因表达的下调作用与孕烷X受体基因（pxr）表达水平下降有关；（3）LPS通过激活肝脏枯否氏细胞Toll样受体信号通路产生的活性氧（ROS）至少部分参与了LPS对成年小鼠肝脏pxr和cyp3a11的下调作用；（4）慢性乙醇接触显著促进肠道LPS进入血液循环并明显下调小鼠肝脏pxr和cyp3a11基因表达，肠源性LPS通过激活枯否氏细胞Toll样受体信号通路产生的ROS在乙醇下调小鼠肝脏pxr和cyp3a11表达中起重要作用；（5）LPS显著下调小鼠肠上皮细胞pxr及其靶基因cyp3a11表达并明显抑制肠上皮细胞微粒体ERND活性，抗氧化剂可明显减弱LPS对小鼠肠上皮细胞pxr和cyp3a11的下调作用；（6）母鼠孕期接触LPS显著下调小鼠胎盘和胎肝pxr和cyp3a11基因表达，ROS和母源性TNF-α在LPS下调胎盘和胎肝pxr和cyp3a11中起重要 作用。这一研究将有助于深入认识炎症和感染对肝脏细胞色素P450活性的抑制作用及其机理，为指导炎症和感染患者临床合理用药、提高药物疗效并减轻毒副作用，尤其为阐明孕期感染条件下药物和毒物对胚胎和胎儿发育的影响及其机理提供理论依据。课题如期完成并达到了预期目标。课题实施期间和完成以后，课题组在J Hepatol (IF：6.642)、Free Radic Biol Med (IF：5.44)、J Pineal Res (IF：4.098)、Toxicol Sci (IF：3.814)、Placenta (IF：3.238)、Toxicol Lett (IF：2.826)、Toxicology (IF：2.919)和Eur J Pharmacol (IF：2.376)等SCI源期刊发表论文19篇，被包括Physiol Rev (IF：29.6)、Annu Rev Pharmacol Toxicol (IF：21.696)、Hepatology (IF：10.734)、J Biol Chem (IF：5.581)、Curr Drug Metab (IF：5.762)、Drug Metab Rev (IF：5.579)、Mol Intervent (IF：6.0)、Mol Pharmacol (IF：3.622)和J Pineal Res (IF：4.098)等著名SCI源期刊累计引用194篇次（他引113篇次）。