[00143455]个体化新抗原肿瘤疫苗联合新抗原反应性T细胞治疗进展期难治性恶性肿瘤前瞻性单臂临床研究

1、立项背景 肿瘤细胞免疫治疗是继手术、放疗和化疗之后的第四种肿瘤治疗方法。与传统肿瘤治疗方法相比,细胞免疫治疗具有安全性、针对性、持久性、全身性、彻底性以及适应症广等特性。而近年来,随着以“高通量测序技术”为引领的新技术推广,引领传统的“循证医学”向“精准医学”的转变,尤其在肿瘤细胞免疫治疗领域,实现了质的跨越,由过去的“非特异性治疗”转向“个体化靶向治疗”,我们在此基础上推出更先进的个体化肿瘤免疫细胞治疗方案-“个体化新抗原肿瘤疫苗联合新抗原反应性T 细胞治疗进展期难治性恶性肿瘤”。本项目首先选择合适的入组的肿瘤患者,利用高通量测序技术对肿瘤患者的肿瘤组织基因组和转录组进行测序分析,同时结合HLA 基因分型筛选出潜在的特异性的肿瘤突变抗原-肿瘤新抗原;随后在体外将这些肿瘤新抗原负载于从外周血获取的来源于患者自体的DC 细胞中,即制备成相关个体化DC 疫苗;同时一部分将疫苗储存备用,一部分继续在体外用于激活自体的T 细胞,并将预先制备好的“PD-1:CD28”转化分子“安装”到激活的T细胞中;最后通过静脉输注的方式将制备DC疫苗以及改造后的T细胞分次输注要患者体内。 本研究立足当前肿瘤免疫细胞技术的不足和短板,首次提出通过技术的改进实现打造真正意义的乳腺癌个体化免疫细胞产品,并通过体内和体外实验对其功能和机制进行深入验证,最终通过临床研究验证其安全性和有效性,此研究不仅推进了乳腺癌个体化免疫细胞技术发展,也为今后的乳腺癌的临床研究和商业化奠定基础。 2、技术原理及指标 本项目关键技术包括基于二代测序的检测技术、肿瘤新抗原分选技术、DC 疫苗制备技术和T 细胞改造技术等。其中肿瘤新抗原分选技术、DC疫苗制备技术在现在技术的基础上进行了优化,具有多靶点覆盖和更强的靶向性,同时制备时间大大压缩;而“PD-1:CD28”转化分子对T细胞的改造则具有原创性,其最大特点类似于目前美国FDA批准上市的PD-1单抗药物,不仅解除PD-1信号通路抑制,而且转化为CD28激活通路,最大程度解除肿瘤微环境对T细胞的免疫抑制,增强T细胞对肿瘤细胞的特异性杀伤。 目前我们已经完成PD-1:CD28转化分子的体内和体外实验,验证其有效性。 3、技术的创造性和先进性 我们优化了DC疫苗的制备流程,将基于肿瘤新抗原的DC诱导肿瘤反应性T细胞技术同PD-1:CD28转化分子技术相结合,在实现多靶点杀伤肿瘤细胞的同时,提供T细胞对肿瘤 微环境,尤其PD1通路的抑制作用,能够更好的实现其对肿瘤细胞的杀伤。 4、技术的成熟程度,适用范围和安全性 我们前期完成整套免疫细胞的制备流程,完成临床级免疫细胞的制备并通过第三方细胞质量认证。初期针对晚期乳腺癌患者的治疗,在小鼠实验中初步验证其有效性和安全性。 5、应用情况及存在的问题 鉴于国家卫健委于去年将免疫细胞治疗的临床研究纳入备案管理,我们目前正在积极备案之中,后续将在备案成果基础上,开展相关临床试验。 6、历年获奖情况 无 7、成果 我们前期完成整套免疫细胞的制备流程,完成临床级免疫细胞的制备并通过第三方细胞质量认证;目前申报发明专利一项;在投SCI论文一篇。