[00143488]基于"鼻通脑络"理论构建复方中药经鼻给药系统与集成评价体系

中医学认为,药物纳鼻而传十二经,药物通过官窍吸收,作用于经络血脉及五脏六腑;鼻为清窍,其气上通于脑;故经鼻给药可治疗脑部疾病。传统经鼻给药制剂虽然有效,但吸收作用机理不明,吸入量不准,制剂质量不可控,极大的限制了临床的使用。 现代解剖学表明鼻腔内密布黏膜,其上有众多微绒毛和上皮细胞组织,这种特殊的生理结构为药物通过鼻腔吸收提供了解剖学依据。目前国内外研究的经鼻黏膜吸收入脑药物多局限于单体化合物,中药复方成分复杂、成分之间存在着诸如“引药入脑”等相互作用,需要多途径多层面的系统研究。 本研究基于中医基础理论,着眼于中药复方特点并结合鼻腔给药需要,从药材提取纯化、剂型选择、辅料选择以及制备方法等技术着力突破,设计了适宜中药复方鼻腔给药剂型的固体和液体给药装置,解决了中药复方经鼻制剂开发的瓶颈问题。通过对复方有效组分在体、体外、体内ADME（吸收分布代谢排泄）动力学研究及在体－体外－体内相关性研究,为鼻腔给药制剂的制备、评价提供了理论依据和实验基础,构建了中药复方经鼻给药系统及其评价体系的关键技术 一、适用于鼻腔给药的中药复方提取技术 以醒脑静、通窍散瘀方为模型药物, 依据“依证随方”确定有效成分的原则,结合原提取工艺和各味药所含成分的理化特性,对原处方提取工艺进行了优化,解决了鼻腔给药制剂载药量小和不同性质有效组分相容性的瓶颈问题。。 二. 适用于鼻腔给药的中药复方体外－在体－体内集成评价体系的建立 本项目创新性的应用了无角质层,与黏膜接近的蛙（腹）皮作为全新的体外黏膜评价模型,研究了醒脑静不同成分,通窍散瘀方不同成分的体外黏膜渗透及配伍影响。证明了离体蛙皮模型作为评价药物粘膜吸收模型的可行性,解决了以往离体实验中使用的大型动物鼻黏膜来源少、分离难、保存时间短所造成的研发时间长和成本高昂的问题,构建了鼻腔给药体外评价的关键技术。 由于鼻腔容积十分有限,本项目建立了全新的改良体积校正法－大鼠鼻灌流模型和单向灌流模型,分别用于研究吸收较慢的成分和易被管路吸附的成分。经体外－在体相关性评价研究,模型药物醒脑静、通窍散瘀方中不同成分和相互配伍后的体外渗透与在体吸收相关性良好,不仅证明蛙皮模型作为鼻腔给药体外评价模型的可靠性,而且进一步阐明了中药复方配伍的整体特色和优势。创新牛蛙腹皮和改良大鼠在体鼻灌流模型可简化鼻腔及其他黏膜给药制剂处方前研究,解决了中药经鼻给药途径研究缺少体外模型的问题。 本项目建立了醒脑静、通窍散瘀方大鼠及小鼠体内药动学研究体系,系统评价了醒脑静、通窍散瘀方有效成分提取物、提取物配伍其他药物、全方经不同给药途径（静脉、鼻腔、口服）的药动学参数及配伍特性,阐述了中药经鼻吸收入血及转运入脑机理,为中药鼻腔给药制剂的发展提供研究基础,构建了鼻腔给药的复方制剂体内评价的关键技术。 三．适宜于鼻腔给药的中药复方制剂制备工艺 本项目成功制备了醒脑静鼻用微乳和粉雾剂、通窍散瘀方粉雾剂,并设计了适宜于中药复方大剂量的鼻腔给药装置。与传统鼻腔制剂相比,本项目所得的给药系统其给药更加方便,剂量准确,易黏附和滞留于黏膜,提高了患者顺应性。通过微乳化和微粉化工艺,降低了鼻用制剂的刺激性,提高了安全性。并以显微形态、粒径分布、流动性、粘附性、黏膜刺激性等多指标对鼻用制剂的质量进行评价,构建了复方开窍药鼻腔给药制剂的制备、评价统一的关键技术。 基于以上研究,本项目发表论文16 篇,其中SCI论文3 篇,申请专利7项,其中6 项已获授权。培养研究生 6名。