[00143562]HMGB1在神经管发育和神经管畸形发生中的作用及机制研究

本课题为国家自然科学基金 “HMGB1在神经管发生中的作用及机制研究”（No.30900775）和山东省自然科学基金 “HMGB1在高温致神经管畸形中的作用及机制研究”（ZR2010CQ036）共同资助项目。 本课题首先研究了HMGB1及其下游信号通路与神经管发育和高温致NTDs发生的关系。研究结果发现： （1）HMGB1/RAGE通路与神经管发育密切相关,HMGB1及受体RAGE转录水平下降可能是高温致神经管畸形发生的一个关键环节。 （2）HMGB1通过调控细胞增殖相关基因PCNA以及神经元分化相关基因Tuj-1 、Ngn1促进神经管的神经发生,高温致神经管畸形发生过程中上述信号表达水平下降。 （3）HMGB1下游MAPK-NF-κB信号通路参与神经管发育的全过程,其中调控细胞增殖的JNK/P38-NF-κB信号表达下调可能是高温致神经管畸形发生的一个重要原因。 （4）调控神经干细胞增殖分化的重要基因HES1在神经管发育过程中稳定表达,高温致神经管畸形发生过程中Hes1表达水平下降,从而影响了神经干细胞正常的增殖和分化过程。说明,HMGB1转录水平下降可能是高温致NTDs发生的一个关键环节,其下游信号通路中相关的基因表达下调可能是高温致NTDs发生的重要原因。 其次,我们通过慢病毒转染神经管来源的神经干细胞,利用RNA干扰技术体外调控HMGB1的表达,研究了HMGB1低表达对神经干细胞增殖和分化的影响,进一步研究了HMGB1低表达对神经干细胞相关信号通路的影响。研究结果发现： （1）慢病毒体外调控神经干细胞HMGB1的表达,HMGB1低表达后神经管神经干细胞生长缓慢、增殖减弱。HMGB1的缺失抑制神经干细胞向神经元分化。 （2）HMGB1低表达后下调神经管神经干细胞MAPK-NF-κB信号通路,是导致神经管细胞增殖受到抑制的主要原因。结果表明,HMGB1及其下游信号通路对于神经干细胞的生长具有促进作用,对神经管的正常发育及形成具有重要意义,其下游MAPK-NF-κB信号通路表达下调可能是高温致NTDs发生的重要原因。 本研究将进一步揭示HMGB1与高温致神经管畸形发生的关系,将进一步探讨NTDs发生的分子机制,为预防人类NTDs的发生和寻找防治NTDs的有效措施提供理论依据。