[00143618]环糊精包合物技术

1、任务来源：系国家九五重点科技攻关项目“药用新辅料羟丙基-β-环糊精的研究”（96-902-02-09）2、应用领域和技术原理。应用于制剂工业。环糊精是改进药剂处方的有效辅料，尤其是越来越多的环糊精衍生物的问世，其在药学中的应用，特别是在缓控释、靶向、透皮和黏膜给药系统中的应用也在不断扩大和深入。环糊精及其衍生物在药学上的应用主要集中在：①增加药物的溶出度，提高生物利用度；②提高药物的稳定性；③液体药物粉末化、防止药物挥发；④掩盖药物的不良臭味和降低刺激性；⑤调节药物的释药速率；⑥促进药物经皮肤和黏膜吸收等几个方面。技术原理：包合技术是指一种分子被包嵌于另一种分子的空穴结构内形成包合物（inclusion compound）的技术。如药物作为客分子经包合后，溶解度增大，稳定性提高，液体药物可粉囊化，可防止挥发性成分挥发，掩盖药物不良气味或味道，调节释药速率，提高药物利用度，降低药物的刺激性与毒副作用等。3、性能指标合同书要求的主要性能指标：①制备的HPCD的规格（主要指取代度）要和国外文献报道或国外产品的一致（取代度为0.6～0.9），符合药用要求。②采用HPCD为辅料制成的四类新药尼莫地平胶囊剂，其体外溶出达到标示量的70%以上，与国外进口片剂相当（我国生产的尼莫地平片剂溶出度仅为7%），人体内生物利用度和国外进口片剂（德国拜耳公司的Nimotop）相当。③通过攻关开发出二类新辅料HPCD，申请新药证书。实际达到的性能指标，获得2项新药证书，包括羟丙基-β-环糊精和地高辛口服液；2个临床批件，包括美洛昔康滴眼液和美洛昔康注射液；授权了4项专利，包括非布丙醇环糊精包合物及其制剂、盐酸尼卡地粉针剂及其制备方法和鱼腥草素钠注射剂的制备方法；含羟丙基-β-环糊精的盐酸氨溴索注射剂及其制备方法。公开了5项发明专利：大蒜素和大蒜油环糊精衍生物包合物及其制备方法；含HPCD的桂利嗪粉针剂和其固体制剂及其制备方法；含有环糊精和苯丙醇物质的药物组合物；以HPCD作增溶剂及稳定剂的美洛昔康液体制剂及其制备方法；葫芦素环糊精包合物及其制剂。项目组负责人何仲贵教授主编了《环糊精包合物技术》一书。4、与国外同类技术比较。美、日等国药典已将β-环糊精衍生物收载为口服辅料，前列腺素和吡罗昔康β-环糊精衍生物包合物制剂已在日本和欧洲上市。1999年5月美国FDA批准伊曲康唑商品名为Sporanox的HP-β-CD注射液。目前在FDA公布的已经批准药物的非活性组分中HP-β-CD可以用于静脉给药的粉针、冻干制剂、输液、注射液以及口服溶液中。Cyclolab公司统计了环糊精包合物的主要注射给药产品，其中以HP-β-CD为包合材料的药物有2个：Janssen公司的伊曲康唑和SuperGen公司的丝裂霉素，批准上市的时间分别为1998年和2003年。可以看出将HP-β-2CD成功应用于注射制剂，无论从数量上还是从发展速度上都十分有限，这显然与其所受到的关注程度不成正比。实际上，这是CD包合物共有的现象之一。据统计，到2005年7月已经有超过3万篇与CD有关的文献，其中大约有25%与药学有关。而目前美国、日本等发达国家开发成功的CD包合物的药品大约只有30多种。将中药有效部位和活性成分制备成环糊精包合物国外未见报道。该项目组首次开发了地高辛口服液，已取得了新药证书。获授权了4项发明专利：非布丙醇环糊精包合物及其制剂；盐酸尼卡地粉针剂及其制备方法；鱼腥草素钠注射剂的制备方法；含羟丙基β-环糊精的盐酸氨溴索注射剂及其制备方法。公开了5项发明专利：大蒜素和大蒜油环糊精衍生物包合物及其制备方法；含HPCD的桂利嗪粉针剂和其固体制剂及其制备方法；以HPCD作增溶剂及稳定剂的美洛昔康液体制剂及其制备方法；含有环糊精和苯丙醇物质的药物组合物；葫芦素环糊精包合物及其制剂。项目组还致力于甲基化-β-环糊精、乙基化-β-环糊精和磺丁基醚-β-环糊精等环糊精衍生物的研究与开发，重点研究了磺丁基醚-β-环糊精对布洛芬、格列齐特、桂利嗪、丁基苯酞、尼莫地平、尼群地平、甲苯咪唑、卡马西平、菲诺贝特、阿昔洛韦、联苯苄唑、氯霉素、硝酸咪康唑、卡莫氟、伊维菌素等15种难溶性药物的增溶作用。开发研制了含有磺丁基醚-β-环糊精的冬凌草甲素注射液和粉针及其制备方法，正在准备申请专利。中药有效部位和活性成分方面，该项目组已进行了羟丙基-β-环糊精对丹皮酚增溶作用及其包合物制备方法的研究；蟾酥β-环糊精包合物的理化性质研究；人工麝香β环糊精包合物的稳定性研究；肉桂油β-环糊精包合物的理化性质、稳定性研究及其制备方法；苏合香β-环糊精包合物的理化性质、稳定性研究及其制备方法；冰片-β-环糊精的理化性质考察。5、成果的创造性、先进性。①该项目的创新性在于建立了羟丙基-β-环糊精制备的新技术。项目组优化了羟丙基-β-环糊精制备方法，采用冰盐水(-10℃以下)为冷却液，用于避免低沸点1,2-环氧丙烷的挥发；滴加过程采用严格控制内温的办法来控制滴速；渗析过程操作繁琐且重现性极差，针对生产实际，改为交叉使用阴离子和阳离子树脂，高效率地去除残存的氯化钠；系统地考察了1,2-环氧丙烷与-CD的比与产物平均取代度的关系，找出两者间的量效关系。新技术实现了操作重现性好，并且无特殊条件及设备要求，为工业生产奠定了可靠的基础。②对于口服剂型，不同剂型的吸收量不一致，导致治疗效应有差异。如地高辛等药物，临床常用其片剂。治疗效益差异与片剂溶出度高低密切相关。用羟丙基-β-环糊精作为增溶剂，不存在药物的溶出过程，提高药物的生物利用度，具有很大的研究价值。③对于注射剂型，国外同类产品多采用表面活性剂作为增溶剂，由于我国无可注射的表面活性剂，并且加入一定量的表面活性剂会产生毒性和刺激性，有必要开发出新型的增溶剂，代替表面活性剂。在剂型要求适宜pH范围内使美洛昔康、尼卡地平、桂利嗪等药物溶解，并确保药物溶液在贮存过程中稳定，已成为美洛昔康等药物液体制剂制备过程的关键及难点所在。而磺丁基-β-环糊精和羟丙基-β-环糊精，能在水中能够自动形成包合结构将难溶性药物包裹起来，形成一种分子结构上的胶囊，极大提高药物的溶解度；并且具有良好的注射安全性，能够用于解决这一问题。④对于中药有效部位和活性成分，通过制备环糊精包合物，能够增加其溶解度、掩盖其不良气味，制成适宜剂型，是推进我国中药现代化的关键点所在。项目组已进行了羟丙基-β-环糊精对丹皮酚增溶作用及其包合物制备方法的研究；蟾酥β-环糊精包合物的理化性质研究；人工麝香β环糊精包合物的稳定性研究；肉桂油β-环糊精包合物的理化性质、稳定性研究及其制备方法；苏合香β-环糊精包合物的理化性质、稳定性研究及其制备方法；冰片-β-环糊精的理化性质考察。6、作用意义（直接经济效益和社会意义）该项目组除了对β-环糊精的应用进行了大量研究外，还开发了羟丙基-β-环糊精，磺丁基醚-β-环糊精和乙基化-β-环糊精等3种新型药用辅料。其中羟丙基-β-环糊精已经获得国家新辅料证书和生产批文。其余的两种新型辅料处正在开发中。磺丁基醚-β-环糊精和羟丙基-β-环糊精，具有优异的药剂学性质，在水中能够自动形成包合结构将难溶性药物包裹起来，形成一种分子结构上的胶囊，极大提高药物的溶解度；并且具有良好的注射安全性，能够作为难溶性药物注射剂型的增溶剂，为难溶性药物的开发提供了一个广阔的平台。环糊精衍生物作为口服制剂、注射剂、中药制剂等的新型载体项目的研究属于人口与健康重点研究领域，符合心脑血管、肿瘤等重大疾病防治的优先主题，同时也提供了一个推进中药现代化，加强中药继承、创新的关键技术平台。该项目的实施必将带来极大的经济效益和社会效益，满足当前经济社会发展的需要。国家“九五”重点科技攻关项目——“药用新辅料羟丙基-β-环糊精的研究”，2001年获得国家药品监督管理局的新药辅料证书和生产批文，投产后产值和销售额达到3000万元，利税500万元。利用环糊精包合物技术，开发的丁基苯酞注射液、美洛昔康注射液和美洛昔康滴眼液，均获得了临床批件，这些项目投产后年销售额预期可达到2亿元以上。2003年，宁夏康亚药业有限公司在氯霉素滴眼液中添加羟丙基-β-环糊精，将其制成包合物，有效提高了氯霉素的稳定性，投产后产值和销售额达到2000万元，利税400万元。随着其它品种的陆续开发，经济效益将逐步凸显出来。7、推广应用的范围、条件和前景以及存在的问题应用范围：羟丙基-β-环糊精和磺丁基醚-β-环糊精具有良好的注射安全性，可作为难溶性药物注射剂型的增溶剂和稳定剂；甲基化β-环糊精可作为黏膜给药的增溶剂和吸收促进剂；乙基-β-环糊精，可作为一种缓释载体，制备缓释剂型。条件和前景：该项目在建立了羟丙基-β-环糊精制备的新技术的基础之上，将羟丙基-β-环糊精应用于口服制剂、注射剂、中药有效部位和中药活性成分包合物的制备方面，申请了相关专利，取得了极大的经济效益。药剂学的发展很大程度上取决于药用新辅料的开发，虽然羟丙基-β-环糊精在口服制剂、注射剂、中药有效部位和中药活性成分包合方面的作用，已逐步显示出其优越性，但要满足药学事业的飞速发展是远远不够的，该项目组还将加大投资和研究力度，致力于甲基-β-环糊精、乙基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精等其它环糊精衍生物的开发，把环糊精包合物技术进一步完善，使其具有更广阔的应用空间。存在的问题：研发成本较高是限制环糊精及其衍生物发展的主要障碍之一，因为任何已知药物的新剂型想要获得批准，都必须做生物等效性试验，而含有环糊精的药物与参比产品等效，一般具有溶解度提高、吸收更快更完全或生物活性更强等特点。因此含有环糊精的药物不能按简单的仿制药来申报，有的需要重新进行长期临床试验，其成本之高接近新药，而销路却相对较窄。