[00144049]慢性肾脏病防治

肾脏病防治研究成果 完成了大型流行病学和高质量临床随机对照研究,为我国CKD防治策略和卫生经济政策提供了重要依据： 1. 揭示我国慢性肾脏病的疾病负担和流行规律 完成了“中国肾活检系列研究”多中心队列研究。组织全国282个城市,938家医院的肾穿刺病理检验资料,共计71,151例患者。研究揭示了我国过去10年肾小球疾病疾病谱的变化规律,提示空气污染可能导致近年来我国膜性肾病高发。该研究是目前全球样本量最大的肾活检系列研究,建立了覆盖全国的慢性肾小球疾病病理数据库。 2. 建立了基于人群的预防慢性肾脏病进展的新策略 1) 通过社区队列研究,揭示我国进展性肾脏病的危险因素 通过在农村社区开展的高血压人群同型半胱氨酸与肾功能损害关系的大样本队列研究,证实高血压人群循环同型半胱氨酸水平与肾功能损害相关,表明Hcy水平升高是我国农村高血压人群肾功能快速下降的独立危险因素。 2)通过随机对照研究,证实补充叶酸延缓高血压人群慢性肾脏病进展 通过大样本流行病学调查证实,叶酸缺乏是我国农村高血压人群肾功能减退的重要危险因素。鉴于此,中心完成了“补充叶酸防治中国高血压人群慢性肾损伤”的研究（CSPPT-CKD）大样本、多中心、随机对照研究。研究共纳入20个农村社区的15,104例高血压患者,通过平均4.4年的随访,证实降压同时补充叶酸显著降低高血压患者慢性肾损伤发展的风险。 3)首次证实补充叶酸降低糖尿病患者发生蛋白尿的风险 通过对CSPPT-CKD人群中糖尿病队列的Post-hoc研究,证实与单纯接受血管紧张素转换酶抑制剂治疗的2型糖尿病患者相比,用叶酸合并血管紧张素转换酶抑制剂治疗者新发蛋白尿的风险降低56%。 3. 建立预测CKD进展风险的新体系 完成了一系列前瞻性队列研究,建立了预测慢性肾脏病患者发生类固醇性糖尿病的方法,为早期识别类固醇性糖尿病高危人群提供了新方法。证实肾组织中的蛋白氧化产物（AOPPs）沉积与IgA肾病进展相关,可能是早期IgA肾病的预后评估指标。证实循环AOPPs与超声测定血流介导的血管舒张（FMD）和血浆sICAM-1呈正相关,可能作为早期预测糖尿病心血管性并发症的预测因子。 4. 开展防治/延缓慢性肾脏病进展的多中心临床研究 继续已启动的多中心、随机对照临床研究-霉酚酸酯（MMF）治疗中晚期IgA肾病的疗效和安全性（国际临床研究注册号：NCT01854814）。项目目前已纳入受试患者118名并进行随访。启动糖尿病肾病的国际多中心随机对照临床研究。SONAR研究是一项国际多中心、双盲、安慰剂对照研究,旨在评价新药Atrasentan对2型糖尿病肾病肾脏预后的影响。我中心为该研究的中国负责人,牵头组织我国的SONAR研究。2016年全国已筛选受试者468例,153例已进入随机,研究正在扩大筛选新病人和随访。 5. 揭示肾纤维化新机制,为临床治疗提供新靶标 肾脏纤维化是各种慢性肾脏病进展的共同途径,揭示肾纤维化发生发展的分子机制有助于发现干预慢性肾脏病进展的新靶标。本中心通过实验研究,揭示了肾纤维化的病理机制和信号通路。研究结果显示, CKD高盐摄入反向活化肾内和脑内肾素-血管紧张素系统的主要成分;通过肾脏传入和传出神经构成病理正反馈环,促进肾脏纤维化的发生发展。首次证实Wnt/β-catenin是介导肾纤维化的关键信号通路,揭示了这条信号通路的上游调控分子音猬信号（正向调节分子）和Klotho（负向调节分子）,以及Snail、MMP-7等下游基因。β-catenin活化促进T细胞活化因子与肾素血管紧张素（RAS）组分基因的结合,从而活化RAS促进肾纤维化。研究了细胞外基质蛋白TNC对于纤维化的促进作用,并详细讨论其作用机理,靶向抑制TNC能够有效减低纤维化进展。发现Wnt/β-catenin持续活化是AKI进展为CKD的重要因素,提示寻找有效的时机进行干预Wnt/β-catenin信号或能够减轻慢性肾衰竭的发生发展。 6. 研发了防治肾纤维化的新药先导化合物 与中国科学院植物研究所合作,从漆树脂中提取、纯化了小分子酚类化合物GQ5。通过细胞模型和动物模型实验证实GQ5通过选择性抑制Smad3通路防治肾纤维化。 上述研究成果共计发表SCI收录论文36篇,影响因子5分以上论文15篇（JCR 1区论文10篇）,其中包括JASN、JAMA、JAMA Intern Med 等国际知名学术期刊。 研究成果获国家科技进步二等奖和中华医学科技进步一等奖各1项。获国家发明专利授权2项,美国发明专利授权1项。 通过项目建设,进一步完善了肾脏病临床研究协同创新网络体系建设。包括15个全国著名医疗和科研单位构成的肾脏病临床医学研究核心单位,24个网络成员单位,4个社区肾脏病防治基地（分布于安徽省安庆市、江苏省连云港市、山东省荣成市和浙江省宁波市）,以及与心血管学、内分泌学等相关学科共14个单位成立了跨学科协作联盟。 发明专利申请3项、授权3项,国外专利授权1项。 获得省级奖项1项,获得国家级奖项1项。 引进人才2人。 培养博士16人,硕士25人。 技术标准制定牵头17项。 发表SCI论文36篇。