[00144064]PHLDB2在结直肠癌肝脏定植过程中的生物学功能研究

肿瘤转移是绝大多数结直肠癌病人的直接死因,目前以EGFR单克隆抗体为代表的一线靶向药物已经在部分转移性肠癌病例中取得了一定的临床疗效,但尚有很大一部分病例的获益极其有限,其分子机理仍有待进一步阐明。本项目以结直肠癌转移为研究对象,基于个体配对的肿瘤原发及转移样本,重塑了肿瘤的转移进化过程;通过原发灶及肝转移的对比分析,筛选与结直肠癌肝转移相关的潜在调控分子;以结直肠癌体内外模型为基础,结合生物信息学及分子细胞生物方法,分析了PHLDB2在结直肠癌转移过程的表达变化及相关分子机制;结合临床及病理信息,明确了PHLDB2介导的分子事件在治疗过程中的临床意义。在本项目的研究中,我们基于肿瘤克隆重建对结直肠癌的转移进化模式进行了总结,发现原发灶中的不同克隆在转移前即具有不同的器官趋向性,同一个体肝转移灶相比原发灶在转录层面存在显著差异,其中,PHLDB2在结直肠癌肝转移灶中的表达量显著高于原发灶,其高表达与结直肠癌患者的不良预后相关。进一步研究表明,PHLDB2可通过激活EGFR信号通路促进结直肠癌转移。机制研究表明,PHLDB2可通过第1163位精氨酸（Arg1163）直接结合并稳定EGFR,激活其入核相关信号通路并调控下游基因转录。此外,PHLDB2所介导的EGFR的核移位使结直肠癌细胞在体内外水平对西妥昔单抗药物反应性降低。本项目基于肿瘤的转移进化模式提出原发灶及转移灶对比性分析在临床治疗决策及肿瘤研究中的必要性。通过原发灶及肝转移的对比分析,我们筛选了一批与结直肠癌肝转移相关的潜在调控分子,并对其中在肝转移灶中显著上调的候选分子PHLDB2进行了功能性探索,从实验水平证明了 PHLDB2可作为潜在的肿瘤转移与西妥昔单抗药物反应的潜在标志物。