[00144068]靶向下调脑干下行易化系统干预顽固性瘙痒及其机制

瘙痒是机体生理状态下自我保护的一种反应机制,但临床上慢性瘙痒是许多系统性疾病和皮肤疾病的症状之一,易引发瘙痒-搔抓的恶性循环,严重损害皮肤和加重瘙痒,因此吸引了许多科学家对瘙痒进行研究。近年来,瘙痒相关研究报道频繁出现在国际最著名的学术期刊上,2009 年美国科学家在脊髓找到瘙痒特异性受体,更是将瘙痒的研究推向了新的高潮。虽然瘙痒在外周和脊髓水平中的研究有了很大发展,但是其在脊髓上水平的分子和细胞机制仍然不很清楚。脑干下行易化系统在伤害性信号调制中的功能已得到众多学者认同,其中 5-羟色胺能系统对慢性顽固性瘙痒的调控作用越来越引起人们的注意和兴趣。因此,深入探讨病理性瘙痒发生发展过程中脑干下行易化系统 5-羟色胺能的变化,对于丰富慢性瘙痒的调控理论、指导临床瘙痒治疗有着极其重要的意义。 技术原理：研究表明在伤害性信号传递过程中脑干RVM区的羟色胺能神经元通过色氨酸羟化酶合成并向脊髓释放 5-羟色胺,结合脊髓背角的相应受体（主要为 5-HT2和 5-HT3受体）,介导伤害性感受下行易 化作用并调控其情绪成分。 性能指标： 1．构建携带特异沉默 TPH表达的shRNA的慢病毒载体,体外验证其特异沉默 TPH表达的效能; 2．将重组慢病毒经立体定向手术引导注入实验大鼠脑干 RVM 区内,并评价其体内应用的安全性。 本课题从痒觉下行传导的主通路出发,以脑干下行易化作用为切入点,以 RVM 区内羟色胺能神经元的 TPH为靶点进行基因干预,可进一步明确瘙痒中脊髓上结构调 控脊髓水平痒觉信号传递和处理的分子机制,从整体水平对瘙痒发病机制进行更为深入的研究。与以往各种针对痒觉上行传导通路实施止痒的方案相比,可有效控制 许多系统性疾病引起的多发性病理性瘙痒,还可突破传统治疗方案仅重视瘙痒的感觉成分而忽略瘙痒情绪成分的局限,是对瘙痒治疗策略的一种全新探索。 本课题应用慢病毒载体介导的 RNAi 技术,充分结合了慢病毒载体高效感染和整合宿主细胞以及 RNAi特异下调目的基因表达的特点,通过抑制 RVM区内 TPH表达 并 5-HT 的分泌选择性阻断瘙痒感觉下行易化作用,与靶向神经毁损术相比安全性更高,对机体生理功能的干扰更小。