[00144719]亚胺培南/西司他丁钠化学-酶法合成关键技术及产业化开发

亚胺培南/西司他丁钠是目前抗重症感染的首选药物，为全球畅销处方药之一。亚胺培南/西司他丁钠合成工艺复杂，质量要求高，研发难度极大，核心技术之一即为关键中间体(S)-2,2-二甲基环丙甲酰胺的高立体选择性手性合成。由于国内缺乏该关键中间体的核心制造技术，该品种长期为美国默克等国际制药巨头所垄断。 该项目创新性地糅合化学与酶法合成工艺，攻克了亚胺培南/西司他丁钠及核心中间体原料清洁生产系列关键技术，主要包括： ①发明了首个普适性立体选择性酰胺酶高通量筛选新方法，获得了对目标底物对映体选择率最高的新酰胺酶产生菌； ②首创了西司他丁钠关键中间体(S)-(+)-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺腈水合酶/酰胺酶双酶耦联生物催化新工艺，转化率达到理论值的94%，从源头上革除了有毒有害溶剂的使用； ③开发了双酶催化产物纯化及副产物提取－回用新技术，产物总收率高达72%以上； ④建立了亚胺培南合成铑、钯等贵金属催化剂回用、常压氢化和西司他丁钠最终中间体高效分离新工艺，亚胺培南、西司他丁钠的摩尔收率达到21%和35%以上，居国际先进水平； ⑤集成高真空、多组份溶媒精细分流回收技术，溶媒回收率达到90%以上，吨产品废水量减少71%以上； ⑥制定了我国注射用亚胺培南/西司他丁钠行业标准，有力推动了行业进步。该项目主要技术经济指标优于国内外同类技术，产品质量达到或超过国内外药典标准，已申请国家发明专利7项，其中授权4项。 该项目打破了国外制药企业长期技术和市场垄断。实现了高端抗生素制造关键技术及产品的国产化，显著降低药品售价，减轻了患者用药负担。项目节能减排效果显著，对我国碳青霉烯类抗生素产业的发展，乃至医药化工技术水平的提升具有重要的推动作用，经济和社会效益显著，应用前景广阔。