[00145965]心肌正性肌力作用的中药筛选及其机制研究

慢性充血性心力衰竭（chronic congestive heart failure,CHF）是一种进行性心脏功能损害,而心脏泵血功能障碍的主要原因则是心室肌细胞收缩能力的进行性减退。CHF心肌收缩能力减退的主要原因是心肌细胞的钙稳态平衡遭到破坏,表现为细胞内钙减少,钙瞬变减弱和衰减减慢。中药的方剂和配伍制剂用于缓解心衰症状的治疗由来已久。近期的研究表明,许多中药的提取物或其有效成分具有正性肌力作用,且其副作用表现较少。 通过对丹参,黄芪,红花,西红花,附子,干姜中提取分离的21个化合物单体在心室肌细胞上进行正性肌力作用的药物筛选,梳理出仅附子中乌头碱,次乌头碱,去甲乌药碱具有正性肌力作用,由于乌头碱,次乌头碱在正性肌力作用浓度内产生大量的心律失常,不具有正性肌力药物的潜在价值,去甲乌药碱的毒性作用最小,具备增强心肌收缩力的潜在应用价值。 乌头碱的水解产物的心脏毒性减弱甚至消失,提示,炮制乌头可以降低其心脏毒性,其可能原因是降低乌头碱的含量,使其水解成毒性较弱的刺激产物。进一步的心律失常诱发机制研究将有助于揭示乌头中生物碱中毒机制,为在临床中采取有效的防治方法提供参考。 其它药物虽在以往的报道中显示在整体心脏上有潜在心肌增强作用,但在10-8-10-5M范围内作用于单个心室肌细胞均不改变钙瞬变幅度。由于最小有效浓度大于10uM的化合物不具备药物开发潜力,所以丹酚酸A、丹酚酸B、丹酚酸C、丹参酮ⅡA、丹参素、二氢丹参酮I、毛蕊异黄酮、黄芪总皂苷、姜酮、黄芪甲苷、迷迭香酸、紫草酸、刺芒柄花素、羟基红花黄色素A、西红花苷、,乌头原碱,苯新乌头碱,6-姜酚不具备心室肌的正性肌力作用,该类药物发挥心功能增强作用亦非通过正性肌力作用所产生。 , 去甲乌药碱通过激动心肌细胞β1肾上腺素能受体激活cAMP通路而浓度依赖性增强心肌细胞收缩力和钙瞬变,能使心衰大鼠细胞量效曲线发生右移,其可能的机制是心衰大鼠心脏β1-AR蛋白表达量降低,造成对药物不敏感。并且降低肌丝的钙敏感性和NCX蛋白活性。整体动物连续给药一周不能改善心衰动物在常态时的心肌收缩力。对心衰引起的SERCA2a,p-PLB,cTnC的表达下降也没有影响。去甲乌药碱适合急性给药增强心肌收缩力,不适用于缓解心衰症状的长期给药。 去甲乌药碱已经获取我国一类新药生产批号,在之前也做了大量的动物和人的实验并进行了一些机制探讨,但在细胞水平的研究依然较少,并且在钙信号调节角度的机制研究鲜有报道。本研究首次从钙转运角度阐述去甲乌药碱在正常和心衰大鼠心肌正性肌力的作用机制。本研究也首次报道去甲乌药碱的量效关系,并报道了其产生毒性作用的最低浓度,为临床的合理安全应用提供参考。 本研究已发表研究论文1篇。