[00145997]SGA个体生后生长和代谢障碍发生机制的系列研究

代谢综合征是重要的公众健康问题（胰岛素抵抗、2型糖尿病和心血管疾病、脂肪肝等）。业已明确,小于胎龄儿（Small for gestational age,SGA）也与成年期发生胰岛素抵抗（IR）为核心的代谢综合征密切相关。因机体对宫内营养匮乏的代谢性代偿,导致胎儿发生与代谢“重整”性调控有关的多激素抵抗（主要有胰岛素和促生长素轴激素）并延续至生后,但其生物学发生机制尚未明确。已有对SGA与IR关系研究大多沿袭成人对IR的研究,限于生后体重和体脂追赶与IR关系。生长是儿童特有的生理现象,至今对SGA发生IR的研究鲜有对于线性生长（身长）追赶与IR的关系以及它与体重和体脂追赶的不同后果及至发生机制的研究。SGA儿生后的两大健康问题是儿童期生长迟缓和远期代谢综合征,是临床干预的目标。促生长素轴（生长激素-IGF-1）和胰岛素共享受体后信号通路,信号通路间有多重的交联对话（cross-talk）,是两者的生理作用交互影响的基础。针对生长追赶和远期代谢综合征两大事件,本项目在临床-内分泌激素调控、动物在体、离体组织细胞与受体后信号分子层面系列研究了SGA个体胰岛素抵抗与生长追赶的关系,为干预SGA儿的生长障碍,减少或减轻成年期代谢性综合征相关疾病提供科学根据。 研究获得了以下在国内领先水平,部分属国际先进的成果： 1、临床研究 （1）首个发现了SGA儿身长生长追赶与体重追赶分别与胰岛素抵抗关系及其年龄规律：幼儿期身高追赶加重胰岛素抵抗,6岁后体重和BMI追赶加重胰岛素抵抗。身长和体重同时追赶者的胰岛素抵抗更重。结合已公认的生长调控规律,SGA儿虽然有调节代谢的相关激素“重整”,但在2岁前依然是遵循了以营养-胰岛素-IGF-1轴调控生长的规律。按此,在国内首次提出,生后早期胰岛素可能以生长因子的角色参与了SGA儿身长生长的追赶,但追赶同时使胰岛素抵抗加重。更新了以往对儿童IR的研究只是沿袭了对成人的研究方法,只关注体重和体脂增加的片面倾向,忽略了身高增长是儿童特有的生理现象。 （2）在国内首个提出,脂联素可作为监测SGA儿生长追赶过程中胰岛素抵抗的的血清学标记。应用了属于脂肪因子的脂联素,研究胰岛素抵抗与生长追赶的关系。首个发现了脂联素除了已知的与IR和血脂相关外,脂联素与SGA儿的出生体重和生后身高生长追赶相关。 2、SGA模型大鼠在体和组织细胞的研究 （1）发现了线性生长追赶与否与促生长素轴抵抗的层面和模式不一有关。有追赶者生长激素抵抗较轻伴IGF-1表达代偿升高,尤其在骨生长板IGF-1起促长作用的肥大细胞区,使身长生长追赶。无追赶者的生长激素抵抗重,有生长板局部生长激素（GH）和IGF-1的双重抵抗。为SGA儿生后生长迟缓的干预和疗效评估提供了理论依据。 （2）发现了有或无生长追赶的SGA个体GH抵抗的可能受体后机制。在国际上首个报道了无追赶SGA个体的生长激素抵抗与其介导的JAK2/STAT5信号缺陷以及SOCS信号抑制因子SOCS-2 和 CIS的上调有关。 （3）发现了生长追赶加重胰岛素抵抗的可能的分子机制：无论有或无生长追赶的SGA均具有相关的胰岛素和生长激素的受体后通路的改变机制。两种激素在其共享的受体后通路交汇点PI3K的交联对话（cross-talk）产生相互影响,而产生不同抵抗模式。有生长追赶的SGA个体具有选择性的胰岛素的IRS-1-PI3K-Akt通路转导缺陷伴生长激素的Ras-MAPK-ERK通路信号慢性激活,被激活的生长激素受体通路信号干扰了胰岛素受体后信号的转导而加重胰岛素抵抗。SOCS3可能是GH-胰岛素受体后信号交联的另一靶点,并与IRS-1-PI3K-Akt通路受损密切相关。揭示了生长追赶加重胰岛素抵抗的分子机制。 本成果是国内首个针对了SGA个体生后两大健康事件相关的综合性系列研究。技术路线清晰、合理,层次明确,并运用了包括分子生物学手段等先进的研究方法。研究成果从临床、内分泌激素调控至细胞和受体后的分子层面,全新、系列地揭示了SGA个体生后不同生长追赶模式与IR的关系以及发生机制。成果在国内领先地报道了SGA个体生后不同生长追赶模式的临床规律,相应的促生长素轴和胰岛素的调控模式和相关受体后信号转导机制。研究成果对指导临床干预SGA儿童期生长迟缓和预防成年期代谢综合症两大健康事件设置靶点提供了理论依据,使之具有较高的临床推广实用价值,对优生优育国策产生积极推动作用。 研究成果所发表的主要12篇论文,其中7篇是SCI英文论著,5篇是中文核心期刊论著。在数据库Web of Science、Scopus、中国引文数据库与中国科学引文数据库检索结果显示的被引用情况：共被引用69次。7篇SCI论文被引用56次,引用本项目成果的引证文献作者包括英国、美国、意大利、澳大利亚、日本和韩国等11个国家,论著均发表在国际上具较高影响因子的杂志。5篇中文论文在中国引文和中国科学引文数据库中共被引用17次。