[00146076]胆固醇转运抑制剂U18666A对星型胶质细胞APP淀粉样酶切途径的调控作用及机制研究

阿尔茨海默病（Alzheimer disease,AD）是一种以进行性认知功能障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。65岁以上人群中AD的发病率为8-10％,随着人们预期寿命的逐步提高,AD 越来越多地受到社会重视,对它的研究和治疗也日益成为关注的焦点。AD病因起源复杂,病理机制多样,目前尚无有效的治疗手段。胆固醇对于神经元的发展以及突触弹性和功能的维持起着重要作用。流行病学资料显示体内胆固醇水平升高可能和AD的发病机制相关。高胆固醇饮食可以使AD动物模型脑内的Aβ聚集增多,而长期服用大剂量他汀类药物可以改善临床上轻中度AD患者的认知功能障碍。高脂高胆固醇饮食已成为一个AD公认的危险因子。目前研究胆固醇代谢与AD的关系已成为发病机制研究中的一个热点。脑内胆固醇的代谢基本上独立于外周系统。胆固醇是脑内细胞膜的重要组成成分。外周组织中的胆固醇无法通过血脑屏障进入中枢,大脑需要自身合成胆固醇。在早期发育阶段,神经元主要自身合成胆固醇以满足神经元树突、轴突生长以及突触形成,细胞膜不断增加对胆固醇的需求。而在成熟阶段,脑内胆固醇大多由星型胶质细胞合成产生,星型胶质细胞合成胆固醇的能力是神经元的2-3倍,神经元所需的胆固醇大部分由星型胶质细胞合成后供应。 星型胶质细胞作为一种”支持细胞“,在大脑和脊髓修复中扮演重要角色,与AD的发生发展有密切关系。外周组织中的胆固醇无法通过血脑屏障进入中枢,大脑需要自身合成胆固醇。成熟后的神经元的胆固醇几乎全部依赖于星型胶质细胞胆固醇的输入,且星型胶质细胞合成胆固醇的能力是神经元的2-3倍。因此,研究星型胶质细胞对胆固醇的调节对AD的发病机制及治疗尤为重要。然而目前对胆固醇在APP代谢及Aβ生成中作用的大量研究主要集中在神经元,对星型胶质细胞的研究甚少。U18666A,胆固醇转运抑制剂,尤其抑制胆固醇从溶酶体向细胞膜的转运,从而使合成的胆固醇聚积在溶酶体中,引起胆固醇在核内体-溶酶体（endosome-lysosome,EL）系统的再分布。U18666A被广泛用来研究胆固醇和APP代谢的关系,但文献报道并不统一。 本研究以原代培养的星型胶质细胞为研究对象,观察胆固醇转运抑制剂U18666A对细胞内APP及其淀粉样酶切途径的调控作用。研究证实U18666A改变胆固醇的亚细胞分布,上调APP蛋白表达,增强APP代谢酶活性,促进APP代谢,增加代谢产物sAPP和Aβ40的含量,对APP的降解和消除过程没有影响。为进一步理解胆固醇与APP代谢的关系以及AD的发病机制研究和治疗提供了新的视角。