[00146181]基于封闭代谢位点和替换短效基团法的长效夫西地酸衍生物设计评价

根据封闭代谢位点法和替换短效团法,对夫西地酸的3位和21位进行改造,设计了39个化合物。通过分子动力学、分子对接、3D-QSAR、半衰期预测等计算手段评估衍生物的活性和半衰期,并对所有化合物进行体外抗菌活性测试。结果显示在夫西地酸21位（代谢位点之一）引入基团仍可保持与夫西地酸相当的活性。体内药代动力学评价显示部分衍生物会出现二次吸收峰,使化合物的半衰期延长。使用ACD/Percepta预测衍生物的理化性质和药动学性质,如脂溶性和水溶性、小肠吸收、CYP450酶代谢等性质。论文已在Future Medicinal Chemistry发表（IF = 3.969,SCI二区）。 据不完全统计,现在还未有夫西地酸衍生物具有抗真菌和抗肿瘤活性的相关报道。在结构改造中,我们发现在夫西地酸3位（代谢位点之一）引入氨基酸侧链,使部分衍生物产生较强的抗真菌活性（如一衍生物的MIC值为4 μg/mL）。通过同源模建、分子动力学和分子对接等计算方法分析,预测该类衍生物与抗真菌靶点的相互作用模式,数据已整理成文。 此外,我们发现部分衍生物在体内外均有较好的抗肿瘤活性,但作用机制未知。接下来我们将从计算模拟、实验验证等方面对衍生物的抗肿瘤机制进行深入研究,并通过总结其构效关系确定下一步的结构改造方向。 已申请发明专利一个：新型夫西地酸衍生物及其合成制备方法和应用。申请（专利）号：CN201810504437.7。