[00146252]新型肝靶向性三萜衍生物的合成及生物活性研究

一、课题来源与背景 病毒性肝炎分布于世界各地,困难以根治和危害大,与癌症、艾滋病并成为“世界三大顽症”。病毒感染的持续存在常造成肝炎慢性化,进而发生肝纤维化,严重者发展为肝硬化,甚至肝癌。随着免疫学及分子生物学的快速发展,人们从细胞及分子水平上深入探讨了肝损伤的发病机制及调节机理。大量研究表明,细胞凋亡过度是引起各种肝细胞损伤的重要原因,因而,寻找和发现抑制正常肝细胞凋亡的药物对慢性肝炎、肝纤维化、肝硬化的治疗无疑具有重要意义,并有可能成为一种全新的治疗方法。然而,另一方面,研究也表明,肝癌的发生和发展与肝肿瘤细胞凋亡不足有密切关系,细胞增殖加强,肝肿瘤细胞凋亡受抑是肝脏癌变的一大特点。因此,寻找选择性的诱导肝肿瘤细胞凋亡的药物将成为抗肝癌药物的一个重要研究方向。 二、技术说明与获奖情况 本项目以一氧化氮（NO）对细胞凋亡的特殊生物学效应（低浓度抑制凋亡,高浓度选择性诱导肝肿瘤细胞凋亡的双向调控作用）为依据,选择具有肝靶向性和一定肝病治疗作用但生物利用度低的齐墩果酸和乌苏酸等五环三萜类天然产物为先导物,设计、合成具有肝靶向性的新型三萜与NO供体偶联的衍生物（协同前药）,并进行相关药理活性测试及初步构效关系分析,为新型肝病治疗药物的发现与优化提供理论指导。 汉康公司研发人员历经多年的时间,对三萜衍生物制剂技术进行了大量的文献查阅、合成与制剂的试验工作,现汉康公司已经完成了目标化合物的设计,并合成了一定数量结构新颖的目标化合物,同时,完成了所有目标化合物的药效学研究。本项目发表研究论文4篇,其中SCI论文1篇,Chen L,Qiu W,Tang J,Wang ZF,He SY.Synthesis and bioactivity of novel nitric oxide-releasing ursolic acid derivatives.Chin.Chem.Lett.2011,22（4）:413-416.（SCI） 核心期刊论文3篇：陈莉,尚娟,王志凤,张奕华,田季德.硝酸酯/齐墩果酸杂合物的合成及HepG2细胞凋亡抑制活性的研究.药学学报,2010,45（12）：1516-1522. 陈莉,孟飞,王志凤,张奕华.硝酸酯类NO供体型齐墩果酸衍生物的合成及其抗肿瘤活性.中国药科大学学报 2010,41（6）:487-492. 陈莉,许昌胜,孟飞,尚娟,王志凤.单/双硝酸酯类齐墩果酸衍生物的合成及生物活性研究.药学进展2010,34（12）:559-564. 申请发明专利1项：新型三萜衍生物及其药物用途,专利号：ZL200810053893.0 三、应用前景 靶向作用是所有药物研究希望解决的共同难题,对于NO供体型药物来说尤为重要。本项目在前期基础上,进一步优化目标物的设计和合成,并进行相关肝病的药效学研究。期望目标物能靶向性地转运至肝脏,根据不同肝病的治疗需要,可控地释放低或高浓度的NO,分别发挥保肝和特异性抗肝癌的作用。本项目具有重要的学术意义和应用价值。