[00146774]肿瘤发生发展过程中膜蛋白的赖氨酸修饰信号调控网络

1、课题来源与背景 蛋白质的翻译后修饰造成了蛋白质种类、功能的多样性和复杂性。几乎所有组成蛋白质的氨基酸残基侧链会发生酶催化的或自发的翻译后修饰。其中,组成蛋白质的赖氨酸残基具有最多样的翻译后修饰,包括氧化、甲基化、乙酰化、泛素化、sumo化等等。 越来越多的证据揭示,赖氨酸修饰不仅仅发生在组蛋白的表观调控,而且大量发生在信号转导和基因转录调节。膜蛋白指的是跨膜蛋白、粘膜蛋白、和穿膜蛋白等。它们作为生长因子及细胞因子等信号因子的受体,或者蛋白激酶、或者介导细胞相互作用,在胚胎发育、细胞生长分化、肿瘤信号转导、转移耐药过程中都有重要作用。在临床上,也往往是肿瘤诊断和治疗的首选靶标。我们前期发现,一些膜蛋白不仅仅发生传统的磷酸化修饰,而且能发生乙酰化、甲基化、和新修饰。有些修饰对肿瘤细胞功能有支配作用。 2、研究目的及内容 本课题以“肿瘤发生发展过程中膜蛋白赖氨酸修饰的作用与信号调控网络”研究方向。我们系统地挖掘肿瘤细胞中一些生长因子和细胞因子/趋化因子诱导发生乙酰化修饰的膜蛋白及动态变化过程,鉴定调控这些膜蛋白乙酰化修饰的乙酰基转移酶和去乙酰化蛋白酶及其信号网络,并阐明在肿瘤发生发展中的作用与意义。 3、创见与创新 1) LIFR乙酰化的促STAT3激活维持胚胎干细胞自我更新生长 2) JMJD5在细胞核对对组蛋白H3并非发生去甲基化修饰,而是进行N-末端蛋白水解。 3) 赖氨酸氧化酶（LOX）是第三大类去乙酰化和去氨乙酰化双功能酶。 4) 头颈癌中GPRC5A基因的表达抑制与STAT3过渡激活紧密相关,分析表明,GPRC5A可通过其跨某区与EGFR发生相互作用,并抑制其下游通路,包括STAT3。同时,抑制EGFR所介导的促癌发生作用。 5) GPRC5A基因的缺失导致肺组织对内毒素（LPS）诱发急性肺损伤（ALI）的易感性增加-GPRC5A-/-小鼠对LPS诱导的ALI异常敏感,同时伴随有NF-kB的异常激活。阻断NF-kB信号通路则可极大减轻小鼠对LPS的易感性。 6) Hh 受体依赖乙酰化和磷酸化双修饰调控 7) Frizzled-DVL2-Axin1轴乙酰化修饰异常导致胚胎发育异常。 4、社会效益与存在问题 我们的课题虽然是基础课题,但是它却解决了几个临床问题。首先是阴茎癌和子宫癌的发病机理长期以来都不清楚。LOXL2可以是肿瘤的一个生物标志物。在正常人血液有比较低的分泌。但是在肿瘤病人,大量LOXL2可能分泌,降低了细胞内含量,使得H3K36乙酰化持续高水平,导致肿瘤发生发展。因此可以用来检测子宫癌和阴茎癌的发生。LOXL3则可以用来检测自身免疫性疾病。我们发现,在肿瘤病人（肺癌和胰腺癌）,以及一些滋生免疫性疾病,STAT3可以和SEC蛋白、LOX家族成员等分泌到外周血液。目前,根据这一发现,我们在和医生紧密合作,探索将LOX家族运用到临床检验的可能性。 GPRC5A-/-小鼠为基础的一系列病理模型的建立与签定和分析也属于世界前列,为研究该蛋白受体生化特异与生物学特征提供了良好的模型。GPRC5A是肺肿瘤抑制基因,在肺组织特异性表达。这些基因有可能作为肺肿瘤发生的早期诊断分子标记。我们发现,ceruloplasmin, lipocalin 2和periostin,是GPRC5A基因缺失后在小鼠肺上皮细胞中高表达的前20名之中。对人肺肿瘤组织的分析表明,这三种蛋白在肺癌组织中都呈现高表达。由于这三种蛋白都是分泌型蛋白,因而有可能作为液体检测指标。 我们的Hh研究成果不仅首次填补了哺乳动物Hh信号通路级联反应的空缺,让人们更好地了解疾病相关基因Evc/Evc2的分子学功能,同时为未来Hh信号通路相关肿瘤的治疗提供了新的靶点。此外,E3泛素连接酶FBW7对于血管新生的调控作用,该蛋白分子是良好的药物靶点,我们的工作进一步确定其抗肿瘤的作用机制和特点,且具有良好的应用潜力。