[00146889]非那雄胺原料及制剂

1.任务来源：计划外自选项目　　2.应用领域和技术原理：非那雄胺是4-氮杂甾类系列中第一个批准上市的BPH治疗药物，是一种强效、特异性的5α-还原酶选择性抑制剂，通过抑制5α-还原酶，阻止睾酮向双氢睾酮（DHT）转化，使血浆和前列腺DHT水平下降，而睾酮水平略有升高但仍保持在正常生理范围内，此外它与雄激素受体无亲和力，对促性腺激素如LH和FSH作用较弱，对性功能的影响牧小，是目前临床治疗BPH的首选药。　　3.性能指标：非那雄胺原料为白色或类白色结晶粉末，无臭无味，易溶于氯仿、甲醇、乙醇中，水中几乎不溶；有机无机物残留应符合规定，干燥失重不得超过0.5%。片剂规格为5mg/片，为薄膜衣片，除去包衣后显白色；溶出度、重量差异应符合规定。　　4.与国内同类技术比较：根据资料和工艺筛选情况，我们对一些路线进行了改进，避免了昂贵的2,2-二硫吡啶的使用，使产品收率高，成本低。我公司的合成路线与文献资料的合成路线比较：文献合成路线总收率为2.1%左右；我公司实际合成工艺路线收率为3.2%左右。　　5.成果的创造性、先进性：　　（一）原料：　　1.非那雄胺在第二步酯化反应时，因为是可逆反应，通过多次实验和研究，调整了反应温度，使生成物的浓度低于平衡浓度，从而有利于反应向正方向进行，提高了收率。　　2.第三步氧化反应中，考虑到异丙醇铝的选择性高，但怕遇到水，所以在加入异丙醇铝之前，利用甲苯进行回流分水，同时异丙醇铝块状和粉末状对反应也有影响。　　3.第六步开环反应中，A、B两个组分的温差对反应收率有大的影响。Na2IO4作为氧化剂从B组分中析出后失去作用。因此，在反应中充分考虑到了温度和Na2IO4滴加时间的影响，及Na2IO4配制时需用水的温度。　　4.第七步闭环反应中通入氨气时先将中间体VIII溶于乙二醇后，边通入氨气边降温，或将液氨加热后再通入，使整个反应过程处于氨气环境中，有利于反应的进行。　　（二）制剂：　　1.选择乳糖作为载体，与非那雄胺按1:10的比例进行研磨，并选用8%PVP水溶液为粘合剂，增加了原料的亲水性，提高了产品溶出度。　　2.选用卡乐康防潮型包衣粉对片子进行包衣后，有效防止了环境湿度对片子的影响，确保了产品质量。　　6.作用意义：非那雄胺是5α-还原酶特异性抑制剂，可持久抑制5α-还原酶，从而可长期有效治疗良性前列腺增生病。经本品治疗后，患者的前列腺体积明显减小，残余尿量、平均尿流率和最大尿流率增加、总体症状和梗阻症状均得到显著改善。我公司研发的非那雄胺收率有了较大提高，降低了成本，为广大患者减轻了经济负担，具有良好的社会效益和经济效益。　　7.存在的问题和改进意见：加强技术创新，进一步完善工艺条件，降低生产成本，加大市场开发。2005年前三季度医院购药金额排序的前三名，分别是：5α-还原酶抑制剂非那雄胺、肾上腺α-受体阻滞剂坦索罗辛、天然植物药舍尼通，这3个药物占据了该市场总份额的92.08%，优势十分明显。2005年前三季度BPH治疗药物医院购药金额排序第一位的为非那雄胺，医院购药金额为5,852万，占BPH治疗药物市场一半以上的份额，市场前景广阔。我公司非那雄胺的批准生产，必将为我国人民的健康事业做出贡献，该品种也将产生巨大的社会和经济效益。