[00146989]老年痴呆症发病机制研究

老年性痴呆症,又称阿尔茨海默氏病（Alzheimer’s disease,简称AD）,是一种最普遍的、与年龄密切相关的痴呆性疾病,严重危害人民健康。其发病率在65～80岁人群约为10﹪,80岁以上者可达50﹪。目前约有600万的美国人患有老年痴呆症,美国社会每年运用于老年痴呆症的费用高达1000亿美元。我国已经进入老龄社会,老年痴呆症患者已可能有1000万人。老年痴呆症患者不仅个人罹患极大痛告,其家人和社会也承受巨大的经济和精神压力,该疾病已经成为医学和社会面临的严峻问题。老年性痴呆症已经成为世界性神经生物学研究的热点,但目前关于老年性痴呆症的发病机理还不清楚,迫切需要对此进行深入研究。 导致老年性痴呆症的一个最重要的因素是具有细胞毒性的β-淀粉样蛋白Aβ在大脑中过度产生聚集,形成淀粉样斑所导致。由于Aβ是由其前体蛋白APP（β-amyloid procursor protein）经过β-分泌酶（β-secretase,BACE1）和γ-分泌酶复合体（γ-secretase,包括Presenilin,Nicastrin,APH-1 和PEN-2）依次裂解后所生成。我们主要从事老年痴呆症的细胞与分子致病机理研究,在这方面开展了大量工作并取得了优秀的成果,主要包括： （1）鉴定出一个新基因家族Rps23rg,发现其家族蛋白成员的过度表达能同时抑制在AD过程中有重要作用的两个病理特征：即A 的产生和tau蛋白的磷酸化。 （2）发现与AD密切相关的γ-分泌酶切割APP所产生的细胞内片段AICD具有转录调控功能,能够与EGFR基因的启动子结合并且负调控EGFR的表达; （3）克隆和鉴定了β-和γ-分泌酶组成蛋白的启动子,阐明了其转录调控的分子基础; （4）发现γ-分泌酶各组成蛋白之间能发生相互作用,并显著影响其生物学活性; （5）发现PS1具有调节肿瘤抑制因子PTEN蛋白水平功能,可能参与肿瘤发生等重要生理活动; 基于以上相关的成果我们在国际高水平杂志（包括《自然》和《细胞》子刊及《美国科学院院刊》）上发表了9篇论文。这些研究成果对于阐明AD的细胞与分子致病机制、发现AD治疗靶标并开发新型治疗药物具有十分重要的意义。