[00148191]cAMP及cGMP分别介导的信号转导通路在抗抑郁中的作用及新型抗抑郁药物靶标评价

抑郁症作为精神卫生领域的一种重要精神疾病严重威胁现代人的健康。在受体配体理论基础上发展的多种以单胺能系统为靶标的经典的抗抑郁药虽然在一定程度上缓解了抑郁症的症状,但由于其严重的副作用,耐药性及作用缓慢已远远不能满足患者长期治疗的需要。就是原因是抑郁症发病机制的复杂导致了药物作用靶标的不明确,从而造成药物作用效果并不理想。因此,深入探讨抑郁症发病作用机制,明确确切药物作用靶标及其抗抑郁作用机制将成为研究重点。多种抗抑郁药物虽然迅速改善了脑内单胺递质障碍,但抗抑郁药效作用延迟的弊端可能表明单胺递质假说不能全面概括抑郁症的发病机制;而最新的研究发现,神经损伤的恢复需要经历神经发生,神经可塑性恢复的过程,这一细胞内分子适应机制可能需要一定的时间,从而导致了抗抑郁药效的延迟。总之,上述研究提示我们：将抑郁症发病机制及抗抑郁研究重心由单胺递质假说跨越到细胞内分子机制研究可能为深入探讨抗抑郁新机制和发现新型抗抑郁药物作用靶标奠定良好的基础。我们前期研究结果显示cAMP及cGMP介导的第二信使系统在抑郁症的调节中发挥重要作用,通过下调磷酸二酯酶-4（PDE4）（或其PDED亚型）及PDE5分别通过上调cAMP和cGMP及其介导的信号通路发挥良好的抗抑郁作用。我们的预实验结果显示抗抑郁药丙咪嗪能够上调PDE4的水平,从而下调cAMP水平,这可能从另一个角度解释了抗抑郁药作用延迟的原因。因此,有理由相信经典抗抑郁药可能干扰了第二信使系统导致其作用效果延迟。但是,对于其他类型抗抑郁药如何作用于PDE4及其亚型,甚至于PDE5均一无所知。本项目将选择多种经典抗抑郁药进一步验证这一现象,采用整体动物实验探索急性及慢性给药对于上述信号转导通路的影响;并进一步研究药物在非应激及急性,慢性应激条件下的不同作用;采用RNAi技术选择确切干预靶标,作用于海马原代神经元进行信号通路的验证研究。本项目理论上率先探索多种经典抗抑郁药对PDE4及其亚型和PDE5的影响,理清其确切的作用机理奠定了基础,应用上为发现新型抗抑郁药作用靶点,探索药物的联合应用及新药的开发均具有重要意义。 本项目研究设计共发表论文10余篇,其中以申请者第一作者或通讯作者共发表论文7篇,其中SCI收录论文6篇;中文核心期刊B类论文一篇;撰写英文论著一部,发表英文综述一篇培养硕士研究生2人、在校本科生11人,产生了很好的教书育人效果,发表EI收录教学论文1篇,申报发明专利1项。