[00148260]治疗B－细胞淋巴癌的一类新药 CYF－2－11的临床前研究

课题来源与背景：B-细胞淋巴瘤是一类起源于B-细胞的癌症,其中常见的CLL的发病率约为4.2/10万人, MCL 的发病率约为4-8/10万人,DLBCL的发病率约为3-6/10万人。目前针对此类癌症主要是采用放疗和使用毒性药物的化疗方法,而且治疗中常伴随着不可避免的毒副作用。经过基础病理和临床研究表明,BTK是开发针对此类癌症较为有效的靶点。近年来针对BTK的药物开发取得了迅速发展,产生了一系列新的抑制剂或药物。其中PCI-32765（Ibrutinib）已获准上市用于治疗B-细胞淋巴瘤中的套细胞淋巴瘤,这为开发针对BTK靶点的药物提供了先导性的有效性验证。然而PCI-32765的临床检测结果显示,其存在轻度腹泻和皮肤瘙痒等副作用,这些副作用极有可能是因为它的脱靶作用引起的。因此,急需开发一种高活性高选择性的新型BTK抑制剂。本研究在前期开发BTK抑制剂QL47的基础上,通过使用药物化学的方法开发了新一代BTK抑制剂CYF-2-11。与已上市的药物PCI-32765相比,CYF-2-11表现出更高的选择性,这为改善其生物安全性和降低毒副作用奠定了基础。然而在动物的PK检测中发现,CYF-2-11的口服吸收利用度只有5%左右,这极大地限制了该候选先导药物分子的临床前研究。因此为了提高CYF-2-11的口服吸收利用度,本研究开发了纳米包裹载药技术,用以解决其成药性不足的问题。 技术原理及性能指标： CYF-2-11是一个药效作用明显,药理机制明确的一类化学小分子抗癌症药物的新药候选药物,但在进入产业的过程中需要解决口服吸收有效性差的问题。纳米载药技术是解决药物口服有效性差的一种有效方法,将难溶性药物运用纳米材料进行包裹,可以动态地增加难溶性药物的溶解度,显著提高药物的口服跨膜吸收以及体内的生物利用度。本研究通过纳米载药体系的筛选,最后运用纳米微乳包裹体系,将候选先导药物分子CYF-2-11的生物利用度从5.02%提高到23.64%,提高了大约4.5倍,获得了中等的口服吸收利用度,为新药的临床前研究奠定了基础。 技术的创造性和先进性：分子的口服生物利用度是衡量其成药性的重要指标之一,影响分子的口服生物利用度的因素很多,本研究运用纳米微乳包裹技术解决了国家I类抗肿瘤候选先导药物分子CYF-2-11的口服生物利用度低的关键技术难题,通过纳米剂型的改进将成药性很差的先导药物分子改造成了成药性良好的候选药物分子,为推动该候选先导药物分子的临床前开发起到重要的作用。 技术的成熟度,适用范围和安全性：本研究采用的纳米材料进入体内后无毒,不引起免疫反应,在生物相容性等方面具有显著的优势。本研究采用的纳米载药技术已经发展成为一个稳定可靠安全的技术,主要用于解决一些药物的口服有效性低,靶向性差以及副作用大等问题。 应用情况及存在的问题：BTK抑制剂在癌症和炎症等疾病的治疗方面均有重要的作用,其所涉及的市场潜力巨大,新一代的BTK抑制剂CYF-2-11已经获得了专利授权。本研究运用纳米载药技术已经解决了候选先导药物分子CYF-2-11 的口服吸收利用度低的难题,具有很好的市场应用前景。但在临床前安全性研究评估中发现CYF-2-11具有长期累积性毒性,没有成药性安全窗口,因而停止了进一步的技术开发。