[00148869]拉坦前列素原料及制剂

1.任务来源：　　计划外自选项目。　　2.应用领域和技术原理：　　拉坦前列素是以异丙酯为存在形式的前提药物，它通过角膜被吸收，临床主要用于开角型青光眼和高眼压症，尤其适用于对其他降眼压的药物不能耐受或疗效不好的开角型青光眼和高眼压患者。　　3.性能指标:拉坦前列素为微黄色或黄色透明粘稠液体，无臭。拉坦前列素滴眼液为无色或几乎无色的澄明液体，pH应为5.5～7.5，供试品溶液的色谱图中如有拉坦前列素酸的峰，其峰面积不得大于对照溶液主成分峰的峰面积的1.25倍。其他指标应符合滴眼剂项下的有关规定（中国药典2000年版二部附录VI J）。　　4.与国内同类技术比较：　　拉坦前列素是PGF2a类衍生物，大量专利和文献报道其合成方法。我们参照专利文献，对部分反应进行改进和优化，设计以科瑞醇为起始原料，经十步合成出拉坦前列素，该路线不在专利保护范围之内，合成总收率达5.4%。　　5.成果的创造性、先进性：　　（1）拉坦前列素：在中间体Ⅲ的制备过程中，将二氯甲烷进行充分干燥，并将科瑞醇用二氯甲烷稀释后滴加；中间体VI的制备中，在-20℃下滴加并保持此温度反应8小时，然后再升温反应过夜，使收率由65%提高到78%以上；中间体IX的合成过程中，将还原剂氢化二异丁基铝的用量选择为1.2倍量；中间体A的合成过程中，将正丁基锂的正己烷溶液滴加时间控制在1小时左右，且严格控制温度不超过0℃，使反应稳定，收率有所提高。　　（2）拉坦前列素滴眼液：　　①由于原料药对热不稳定，我们在配制过程中将辅料溶解后先灭菌，再加入原料和聚山梨酯80的混合液，并采用了0.22μm的微孔滤膜过滤药液，在配制和灌装过程中采用无菌操作，塑料瓶也采用环氧乙烷灭菌，充分保证了产品的无菌。　　②聚山梨酯80为非离子表面活性剂，毒性、刺激性均较小。由于原料药不溶于水，采用将原料与0.2%的聚山梨酯80先混合再与其他辅料混合的方法，提高了产品的稳定性和生物利用度。　　6.作用意义：　　改进后的合成工艺路线，操作稳定，工艺流畅，质量容易控制，收率有了较大提高，经中试验证，大生产试产，完全适合工业化生产要求，生产成本也有大幅下降，远低于拉坦前列素的市场价。产品投放市场后极大地减轻了患者的经济负担，为广大青光眼患者解除了病痛，取得了良好的社会效益和经济效益。　　7.存在的问题和改进意见：　　加强技术创新，进一步完善工艺条件，降低生产成本。　　青光眼我国的常见病，常称为第二大眼科疾病，约占眼科疾病的14.36%，占致盲眼病的第四位，人群中的发病率约为12%～16.4%。青光眼的患病率随年龄增长而增加，从40岁开始上升，50岁以上患者所占的比例达68%。近几年，眼科样本医院抗青光眼和缩瞳用药呈现出不断增长趋势，2004年这类药物的用药金额增长22%。　　本品的眼用制剂Xalatan已于1999年被批准进口，进口注册证号为：Xl9990015，目前己被广泛应用于临床。但该制剂极其昂贵，每只2.5ml/125μg售价达338元，使得普通的患者难以承受。鉴于该品种临床疗效确切，常州市亚邦医药研究所有限公司与鲁南制药股份有限公司联合开发了该品种，使其国产化，大大降低了生产成本，市场前景十分广阔。产品投放市场后极大地减轻了患者的经济负担，为广大青光眼患者解除了病痛，取得了良好的社会效益和经济效益。