[00150081]高同型半胱酸血症致肝细胞损害甲基化修饰调控机制及靶向干预的基础与临床研究

本项目受国家自然科学基金（81360073、81460121、81560086）和宁夏自然科学基金（NZ13054、NZ15211）、宁夏回族自治区重点研发计划项目（2018BEG02004）资助。 同型半胱氨酸（Hcy）是蛋氨酸代谢的中间产物,已被证实是动脉粥样硬化（As）重要的独立危险因子。肝脏是脂代谢的重要场所,肝细胞功能障碍引起肝脏脂质代谢异常参与了Hcy引起As的形成,但其机制及防治有待证实。该项目针对上述问题,在整体和细胞水平证实了CFTR在Hcy引起肝细胞损伤（肝细胞自噬和凋亡）中的作用,明确了其在内质网应激信号传导通路及关键调控点;探讨了CFTR启动子区转录活性调控（DNA和组蛋白甲基化）在Hcy引起肝细胞损伤中的作用并确定了EZH2和DNMT1为关键靶基因;阐明了H3K27me3与靶基因DNA甲基化之间的相互作用对Hcy引起肝细胞损伤的调控机制;收集临床血液标本,证实了叶酸在防治Hcy引起肝损害及肝病诊断中的临床意义。 通过项目研究,紧跟学科发展前沿,以CFTR为切入点,将内质网应激与细胞损伤联系在一起,首次发现了CFTR在Hcy引起肝细胞损伤的表观遗传调控作用及机制,深入探讨了CFTR调控内质网应激相关蛋白参与的调控肝细胞损伤的信号通路,并提出“CFTRS是Hcy引起肝细胞损伤防治干预靶点”的学术观点,开拓了Hcy引起肝损害研究新领域,为CFTR临床应用提供了新的理论依据;筛选并鉴定出3个潜在的可以用于Hcy引起肝细胞损伤诊断的分子标志物及药物治疗的分子靶标,确定其为新的抗肝细胞损伤靶点分子,为肝细胞损伤的治疗提供了稳定有效的靶点,有效促进有自主知识产权创新药物的开发;采用基于生物质谱分析的蛋白质组学技术以及蛋白复合体分离检测技术等多种新技术新方法,并有机结合生物学信息方法,理论与实验科学相结合,高通量和特异性相结合,建立了一种新的Hcy引起肝细胞损伤研究策略。 本项目已发表论文39篇,其中SCI收录6篇,累计影响因子达24.23,单篇影响因子为5.638;中文文章33篇,核心收录27篇,拥有全部知识产权,论文被引用500多次。申报专利2项。为宁夏在相关蛋白研究领域培养一批高水平创新性人才,包括培养宁夏青年科技奖获得者1人,宁夏青年科技创新领军人才1名,自治区人民政府特殊津贴1人,博士研究生4名、硕士研究生15名,获国家奖学金3名;青年教师1名,达到了国内外先进水平。